“氧化应激”是糖尿病管理的重要靶点

这是一篇印度学者写的综述，主要观点是认为氧化应激在糖尿病发生过程中有重要作用，天然抗氧化物质可通过减少氧化应激改善糖尿病和糖尿病并发症。但是医学不注重假说，更注重证据，具体是否可行，关键是临床试验证据。氢气作为抗氧化抗炎症物质，对二型糖尿病虽然已经有一些证据，但研究规模仍然不够，研究的精细度也不够。希望能有更多更严谨的临床研究结果面世。

糖尿病 （DM） 是一种慢性疾病，对发展中国家和发达国家的医疗保健系统构成了巨大挑战。糖尿病与血管系统损伤有关，导致微血管和大血管并发症。氧化应激是糖毒性和脂毒性的结果，它们与糖尿病有关。糖毒性和脂毒性在β细胞功能障碍的发病机制中起作用。糖尿病患者的高血糖状态导致氧化应激，进一步阻碍胰岛素分泌。在糖尿病中，生物抗氧化剂也会随着谷胱甘肽 （GSH） 的减少、氧化谷胱甘肽 （GSSG）/GSH 比率的增加以及非酶抗氧化剂的消耗而耗尽。这导致高血糖的粘性循环的形成，导致氧化应激增加，进一步阻碍胰岛素分泌，进而导致高血糖。抗氧化剂可有效减少糖尿病并发症。生物产生的抗氧化剂不足，因此需要外用补充剂。在这篇综述中，作者讨论了糖尿病的氧化应激与抗氧化剂补充剂在控制血糖水平以及减缓糖尿病相关并发症方面的优势之间的关系。

Das AK, Kalra S, Punyani H, Deshmukh S, Taur S. 'Oxidative stress'-A new target in the management of diabetes mellitus. J Family Med Prim Care. 2023 Nov;12(11):2552-2557. 

      前言

慢性氧化应激与炎症有关，并被认为会影响导致多种非传染性疾病 （NCD） 发展的病理生理变化。非传染性疾病包括糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。氧化应激会对细胞结构造成广泛的损害，从而破坏细胞功能并导致非传染性疾病的发生和发展，糖尿病的血管并发症与氧化应激和炎症状态增加有关。高血糖状态负责扰乱细胞水平产生的氧化剂和抗氧化剂的平衡。然而，氧化应激的增加在与糖尿病相关的并发症的发展中起作用。

初级保健医生 （PCP） 是许多糖尿病患者的第一联系人。由于人口规模和糖尿病患病率，在印度医疗保健架构中，PCP 发挥着至关重要的作用。如果满足印度不断增长的糖尿病人口的培训和基础设施要求，PCP 能够提供所需的护理和咨询。对于管理糖尿病患者，除了低血糖药外，补充剂还可以提供控制血糖水平的有益优势。

在这篇综述中，作者讨论了糖尿病的氧化应激与抗氧化剂补充剂在控制血糖水平以及减缓糖尿病相关并发症方面的优势之间的关系。

糖尿病（DM）的流行病学

糖尿病是一种慢性疾病，对发展中国家和发达国家的医疗保健系统构成了巨大的挑战。由于城市化进程的增加、久坐不动的生活方式和人口老龄化，全球糖尿病负担呈上升趋势。年轻人糖尿病的患病率也有所增加。由于早期发现和管理方案的改进，生存期也经历了延长。

2型糖尿病（T2DM）占全球糖尿病负担的87%至91%。糖尿病在全球主要死因名单中排名第九。亚洲是全球2型糖尿病流行的热点地区。Saeedi 等人 2019 年使用层次分析法 （AHP） 评分标准，研究了来自 255 个糖尿病患病率数据来源的 20-79 岁成年人，覆盖 138 个国家。该分析估计，2019 年有 4.63亿名糖尿病患者。女性患病率估计为 9.0%，男性患病率为 9.6%。在高收入国家，患病率也较高。印度在这项分析中排名第二，2019 年估计有 7700 万糖尿病患者。印度国家级疾病负担倡议报告称，2016 年有 6500 万糖尿病病例。据报道，印度的粗患病率从 1990 年的 5.5% 增加到 2016 年的 7.7%，增加了 39.4%。这些数字是针对20岁或以上的成年人报告的。从1990年到2016年，糖尿病占印度所有死亡人数的3.1%。预计到 2030 年，全球患病率将飙升至 5.78 亿，到 2045 年将激增至 7 亿。

糖尿病与大血管和微血管并发症有关，这些并发症是血管系统受损的结果。在各种研究中，印度人群中糖尿病视网膜病变的患病率已被确定为糖尿病人群的 10.3% 至 21.2%。 据报道，在印度，微量白蛋白尿的临床患病率在 26.9% 至 36.3% 之间。在新诊断的 T2DM 患者中，神经病变的患病率为 19.5-29.5%，在已知的 T2DM 患者中为 27.8%。在 T2DM 患者中，超过 65% 死于心血管疾病，其中 80% 可能与冠状动脉疾病 （CAD） 有关。

正常生理学中的自由基和抗氧化机制

自由基是由外源性来源（酒精、烟雾、空气、某些药物等）产生的，或者是内源性地由酶促和非酶促反应产生的。主要的自由基团包括氧自由基和氮自由基。 活性氧 （活性氧） 和活性氮 （RNS） 是主要的自由基基团，它们在生理条件下参与调节胰岛素分泌等基本细胞过程。

在生理状态下，自由基的产生几乎被抗氧化防御系统所平衡。这些细胞不能完全消除 活性氧/RNS，因为它们在受控量下很有用。不平衡可能是由于抗氧化剂水平降低或氧化剂水平增加或两者兼而有之。此外，如果细胞不能适应不平衡，细胞就会受损。损伤可导致DNA链断裂、蛋白质氧化、脂质过氧化等[10]活性氧引起的损伤与包括糖尿病在内的各种疾病的病理生化机制相似。[12] 氧化应激的损伤针对重要的细胞器。损伤延伸到 DNA 链断裂、脂质过氧化和蛋白质氧化。被氧化应激损伤的细胞可以被修复或替换。然而，当氧化应激严重时，它会导致细胞凋亡并最终坏死。

生物产生的抗氧化剂，称为内源性抗氧化剂，可对抗氧化应激。它们通过预防、减少或修复氧化损伤在目标大分子上发挥作用。内源性抗氧化剂分为两类：酶促和非酶促。主要的酶抗氧化剂包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶等。超氧化物歧化酶 （SOD） 是一组金属蛋白，可催化超氧化物生成过氧化氢和分子氧。SODs在调节几种疾病过程的病理生理学中的作用已在临床前研究中得到证实。谷胱甘肽系统由还原型谷胱甘肽 （GSH） 和负责对抗氧化物质的酶组成。过氧化氢酶主要存在于过氧化物酶体中，其主要功能是分解 过氧化氢到水和分子氧。非酶抗氧化剂包括低分子量分子，如维生素C和E

氧化应激在糖尿病发病机制中的作用

氧化应激是由糖毒性和脂毒性引起的，这与糖尿病有关。它们在β细胞功能障碍的发病机制中发挥作用。高血糖和高脂血症是糖尿病的主要发病机制，对β细胞产生额外的毒性作用。 此外，线粒体功能障碍后脂肪细胞中细胞内活性氧水平的慢性升高通过减弱胰岛素信号传导导致胰岛素抵抗。 胰岛素活性受到活性氧的产生不利影响，例如 过氧化氢和超氧阴离子。胰腺的β细胞由于随之而来的氧化应激而恶化，随后胰岛素分泌减少。

胰腺细胞中活性氧的产生是线粒体呼吸链和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （NADPH） 氧化的结果。在葡萄糖刺激的胰岛素产生过程中，糖酵解通量的增加增加了三羧酸 （TCA） 循环活性，从而增加了线粒体中三磷酸腺苷（ATP） 的产生。糖酵解通量与线粒体氧化活性的增加有关。这个过程是确保足够的胰岛素分泌所必需的，作为对血糖水平升高的反应。

外周胰岛素抵抗会损害葡萄糖的代谢。在分子水平上，胰腺β细胞内的糖酵解通量和活性氧产生增加。活性氧和蛋白激酶 C（PKC）的线粒体生成受到细胞内 Ca2+ 增加的刺激。PKC 通过 NADPH 氧化酶依赖性途径进一步引起超氧化物和其他物质的产生。活性氧产量增加具有潜在的病理后果。

通过物理、化学或体液刺激刺激内皮细胞激活内皮一氧化氮合酶 （eNOS），将 L-精氨酸转化为一氧化氮 （NO） 和 L-瓜氨酸。为了松弛和收缩血管的功能，内皮细胞会产生一系列化学物质，如 NO、前列环素（PGI2）、血栓素A2、白三烯、超氧阴离子、前列腺素等，松弛因子和收缩因子之间的平衡受许多慢性因子的调节，这些因子受应激调节，导致内皮NOS（eNOS）上调。线粒体呼吸链产生的活性氧调节促炎细胞因子、金属蛋白酶和粘附分子的释放，还抑制 NO、内皮衍生的超极化因子 （EDRF） 和前列环素的活性。 NO 和活性氧之间的平衡使体内平衡达到 NO 生物利用度。活性氧水平的增加导致eNOS产生超氧化物。超氧化物进一步降低一氧化氮的生物利用度，一氧化氮转化为过氧亚硝酸盐（ONOO）。过氧亚硝酸盐对脉管系统有有害影响。过氧亚硝酸盐的产生会改变正常的内皮功能，并与糖尿病血管并发症的发病机制有关。

糖尿病是导致细胞外基质蛋白质合成和毛细血管基底膜增厚的微血管变化的原因。这些是糖尿病微血管病的特征。这些变化加上晚期糖基化终产物、氧化应激、低度炎症和血管新生血管形成，进一步引起大血管并发症。高血糖是微血管病变的主要原因，似乎还与大血管病变的病因有关。对脉管系统的损害会引起与糖尿病相关的并发症。大血管并发症包括心血管疾病，微血管并发症包括肾病、神经病变和视网膜病变。这些并发症在糖尿病患者中相当常见，与没有糖尿病的人相比，微血管并发症的风险至少高出10-20倍，发生大血管并发症的风险至少高出2-4倍。

因此，糖尿病患者的高血糖状态会导致氧化应激，从而进一步导致胰岛素分泌受阻。在糖尿病中，生物抗氧化剂也会随着谷胱甘肽的减少、氧化谷胱甘肽 （GSSG）/GSH 比率的增加以及非酶抗氧化剂的消耗而耗尽。这导致高血糖的粘性循环的形成，导致氧化应激增加并进一步阻碍胰岛素分泌，进而导致高血糖。医生面临的另一个关键挑战是减少高血糖，同时避免低血糖。频繁的短期血糖变化可诱发低血糖。据推测，低血糖会诱发氧化应激和心脏并发症的产生。

糖尿病的氧化应激和并发症自由基在内皮功能障碍中的作用

内皮功能障碍是血管壁内氧化应激增加的后果，主要归因于 eNOS 的解偶联。活性氧产生的增加导致eNOS介导的超氧化物的上调。这种微妙的平衡对于血管保持标准体内平衡的能力至关重要。活性氧 产生增加和平衡从 NO 到活性氧信号转导的转变是血管疾病的共同特征。内皮衍生的 NO 功能可维持正常血管平滑肌的张力、调节炎症和免疫反应、调节血压、抑制血管平滑肌的细胞增殖、调节内皮完整性和血管通透性、抑制低密度脂蛋白 （LDL） 的氧化等。由于血管扩张剂和血管收缩剂之间的稳态紊乱，内皮功能障碍会因此阻碍血液供应。因此，内皮功能障碍就是这样。与高血压、高脂血症、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和炎症的风险增加有关。

氧化应激和心血管并发症

在细胞水平上，血液中葡萄糖水平升高会诱发线粒体功能障碍。在心肌细胞中，线粒体功能障碍会增加活性氧的产生、电子传递链 （ETC） 的解偶联和 ATP 的产生减少。因此，诱导的糖毒性导致晚期糖基化终产物（AGEs）的产生。AGEs是一组可导致细胞损伤的修饰蛋白质和/或脂质。脂肪酸通过增殖物激活受体α（PPARα）途径导致代谢不灵活和心脏效率降低。积累的有毒脂质会改变细胞结构，导致心肌细胞功能障碍，最终导致死亡。

由于活性氧水平升高，内皮功能障碍随之而来，并导致动脉粥样硬化的发展。这可能导致心肌功能障碍的丧失，并最终导致与动脉粥样硬化相关的缺血导致心力衰竭。糖尿病征税增加了心脏的氧化应激。心脏氧化应激的增加导致受体诱导的 NADPH 氧化酶 2 （Nox2） 激活和线粒体氧化还原错配。线粒体 NADPH 的氧化使 H2O2 升高产生，在收缩功能障碍、心律失常以及最终通过肥大和细胞死亡导致的适应不良心脏重塑中起因果作用。

活性氧/RNS 和胰岛素抵抗

活性氧和活性氮（RNS） 在细胞中以适当的浓度产生，有助于调节正常的细胞功能，如胰岛素分泌。然而，活性氧和RNS 水平升高会导致细胞损伤。这两种自由基物种都被确定为胰岛素依赖性糖尿病中β细胞损伤的介质，活性氧和RNS通过多种途径改变细胞功能和活力，并最终诱导细胞凋亡。活性氧和 RNS 也被确定为细胞因子诱导的β细胞损伤的介质。

多余的脂肪酸通过β氧化进行代谢，导致线粒体电子传递超载和代谢副产物和活性氧的放大产生。活性氧 激活应激反应激酶 （JNK， p38，PKC），其可通过胰岛素受体底物 1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化直接损害胰岛素受体信号传导。因此，IRS-1 的酪氨酸磷酸化作为对胰岛素结合的反应被抑制。这进一步阻断了通过 PI3K/PDK1/Akt 的下游胰岛素信号传导，从而也阻断了GLUT-4 易位和糖原合酶活化。因此，胰岛素刺激的葡萄糖转运和糖原合成减少。这整个级联反应是葡萄糖处理受损和胰岛素分泌过多的代偿机制。PI3K 的功能取决于调节亚基中两个 Src 同源性 2（SH2）结构域与酪氨酸磷酸化 IRS 蛋白的结合。这导致催化亚基活化，从而迅速磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PIP2）形成脂质第二信使磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）。PIP3 使用 Akt 启动下游信令。众所周知，Akt 会磷酸化和激活 eNOS，从而产生 NO，从而将胰岛素抵抗与心血管疾病联系起来。

抗氧化剂补充剂的作用

抗氧化剂已被证明可有效减少糖尿病并发症。通过食物或膳食补充剂摄入的抗氧化剂，如硒、维生素 C、维生素 A、维生素 E、锌、类胡萝卜素、类黄酮、铬和硫辛酸，有助于对抗氧化应激。人参和绿茶也因其抗氧化活性而得到认可。各种抗氧化剂的优点总结如下表1.

局部或全身抗氧化防御系统中氧化还原平衡失调与糖尿病及其并发症的发病机制有关。氧化应激超过了内源性抗氧化剂的产生和清除能力。由此产生的宏观和微观层面的血管损伤需要从外部加以抵消。因此，含有多种抗氧化剂的持续补充剂可能有助于减少氧化应激，从而减少并发症。糖尿病患者应在每日摄入量中包括维生素和矿物质的推荐膳食摄入量 （RDA）。这将使非酶和酶抗氧化系统能够对抗氧化应激。MacFarquhar 等 2010 年报告了 201 例硒中毒病例，其中，所讨论的产品含有 200 倍于标记浓度的浓度，导致有害影响。

抗氧化剂具有广泛的生物学和药理学益处。氧化是一个复杂的过程，有多种途径导致自由基的形成。与单一化合物相比，具有不同靶标的化合物混合物将导致更高的生物活性。一种抗氧化剂的活性也可能依赖于另一种抗氧化剂。通过使用抗氧化剂具有协同作用的抗氧化剂组合，可以提高抗氧化剂的效率。

据报道，富含抗氧化剂的饮食可以减少在 T2DM 中观察到的氧化应激标志物，并改善患者的胰岛素敏感性。建议患者通过 PCP 改变生活方式将有助于患者更好地管理病情。

总结和结论

生理状态下的自由基有助于基本的细胞过程。胰岛素分泌是当体内平衡被打破时受到不利影响的过程之一。氧化应激导致胰岛素分泌机制受损，导致高血糖，进一步引发更多的活性氧产生，形成恶性循环。糖尿病氧化应激的负担超出了细胞内在抗氧化机制的清除能力。生物产生的抗氧化剂不足，因此需要外用补充剂。外部补充剂有助于控制血糖水平，也有助于减缓与糖尿病相关的并发症。研究表明，长期和足剂量的含有多种抗氧化剂的补充剂通过覆盖氧化应激的多种途径发挥协同作用。稿件中回顾的要点摘要在表2.考虑到抗氧化剂的众多优点，应鼓励进一步的研究和临床研究，以支持糖尿病及其并发症管理的现有数据。

本文综述了糖尿病氧化应激与氧化应激之间的关系。抗氧化剂补充剂在控制血糖水平和减缓与糖尿病相关的并发症方面的优势已被强调。