母亲对胎儿产生的激素的敏感性可能是人类怀孕期间严重恶心和呕吐风险的基础 - 这一发现可能为治疗这种衰弱的疾病开辟策略。

如果一种胎儿激素能导致孕妇恶心和呕吐是一种胎儿激素导致，那么普通人的恶心呕吐也可能存在类似的机制。当然普通人导致恶心呕吐最多的情况是心理因素和消化道疾病，这背后的机制显然不同。弄清除这些现象背后的基础，对于解决这种问题将提供帮助。

Nausea and vomiting in pregnancy linked to hormone from fetus (nature.com)

据报道，大约三分之二的妊娠会出现恶心和呕吐1.虽然妊娠病通常是轻微和短暂的，但有些人会经历持续和严重的恶心和呕吐，这会带来严重的健康问题。这种情况称为妊娠剧吐 （HG），发生在 0.3-3% 的妊娠中2并可能导致脱水、营养缺乏和体重减轻。它经常导致住院治疗，在最极端的情况下，可能导致终止想要的怀孕和产妇死亡。尽管几个世纪以来人们已经认识到怀孕期间的过度呕吐3,4，HG的病因仍然难以捉摸。Writing in Nature， Fejzo et al.5描述怀孕期间的疾病与对一种称为生长分化因子 15 （GDF15） 的激素敏感性之间的联系。这些发现为旨在预防或治疗HG的研究开辟了潜在的途径。

2018 年，一项针对 53,000 多名女性的全基因组分析发现，GDF15 基因与妊娠期恶心和呕吐之间存在联系，涉及整个严重程度6.尽管GDF15以前与妊娠呕吐无关，但它是一个有希望的研究候选者，因为有证据表明它作用于控制呕吐的脑干部分7，其过量生产已经与癌症患者的慢性恶心和体重减轻有关8,9.

在最新的研究中，Fejzo及其同事发现，在怀孕的前12周，母体血液中的GDF15水平稳步上升，但平均而言，经历恶心，呕吐和HG的女性高于没有的女性（图1a）。这些结果很重要，因为它们证实了先前研究的观察结果，这些研究使用了一种评估血液中GDF15水平的方法，随后发现该方法不可靠10.由于检测方法无法检测到GDF15的常见遗传变异H202D，这些测量结果被混淆了。

图1 |激素 GDF15 是怀孕期间过度恶心和呕吐的原因。 a， Fejzo 等人.5发现母亲血液中的GDF15水平在怀孕的前12周内增加，并且大部分GDF15来自胎儿和胎盘。患有妊娠剧吐 （HG） 的女性会出现严重的恶心和呕吐，其 GDF15 水平高于未经历妊娠呕吐的女性——这表明高水平的 GDF15 与 HG 的症状有关。

Fejzo等人的研究之所以取得重大进展，是因为它超越了GDF15与妊娠期恶心呕吐之间的相关性，并为潜在的因果机制提供了遗传证据。利用H202D遗传变异的优势，作者开发了一种基于质谱的方法，以区分在202位携带组氨酸（H）氨基酸残基的GDF15和在该位置携带天冬氨酸（D）残基的变异。然后，他们研究了母亲和婴儿具有不同基因型的母亲和婴儿 - 例如，没有GDF15基因的“D”变体（“HH”基因型）的母亲和具有“D”变体的一个拷贝和一个“H”变体拷贝（“HD”基因型）的婴儿。通过这种方式，研究人员可以评估母亲血液中有多少GDF15是母体来源的，有多少是胎儿的。他们发现，怀孕期间大部分循环的GDF15来自胎儿。

接下来，研究小组将重点放在GDF15基因座内或附近的变异体上，这些变异体与HG的易感性有关。他们表明，在未怀孕个体的血液中，这些遗传变异与GDF15的循环水平有关，GDF15的循环水平低于没有HG易感变异的人群中观察到的水平（图1b）。HG的高风险与非妊娠状态下GDF15水平低相关的遗传变异的发现与因果关系一致，因为基因型不能被生活方式因素改变，这些因素通常可能会混淆暴露于环境中的某种东西与疾病之间的相关性11.此外，在一个关于遗传疾病如何为人类生理学的理解提供信息的真实例子中，作者表明，患有称为β地中海贫血的遗传性血液疾病的女性，通常具有高水平的GDF15，很少报告怀孕期间的恶心和呕吐。

从遗传数据中得出的结论是，如果孕前母体的GDF15水平较低而不是较高，则怀孕期间出现恶心和呕吐的风险更大。相比之下，怀孕期间高水平的GDF15（主要来自胎儿）与恶心和呕吐增加有关。这些看似矛盾的发现怎么可能是真的呢？

作者假设，与那些自然高水平的GDF15相比，自然低水平GDF15的人可能对怀孕期间胎儿GDF15的升高更敏感，因此更容易受到其诱发疾病的影响。他们在小鼠身上测试了这一假设，使用抑制食欲作为恶心的间接措施，因为小鼠不会呕吐。他们表明，与未以这种方式预先暴露的小鼠相比，接受过长效GDF15治疗的小鼠在给予急性剂量的GDF15时不太可能表现出抑制的食欲。同样，经过基因工程改造缺乏GDF15的小鼠比正常表达GDF15的小鼠对其作用更敏感。总体而言，研究结果支持一种机制，即一些母亲对胎儿来源的GDF15的敏感性，由于她们以前对这种激素的暴露相对较低，是怀孕期间恶心和呕吐的原因。

作者的研究结果为HG提供了科学依据，可用于开发针对怀孕期间严重恶心和呕吐的治疗方法和预防措施。阻断GDF15的作用可以缓解HG的症状，在易感人群怀孕前治疗性地增加GDF15的水平甚至可以防止症状的发作。然而，在任何治疗进入临床之前，需要实验来验证暴露于GDF15的人类对其恶心作用变得不敏感，就像小鼠的食欲受到影响一样。

母亲和胎儿之间的相互作用与许多其他鲜为人知的怀孕健康状况有关，Fejzo等人的研究。对于试图理解这种相互作用的研究人员来说，这是广泛的兴趣。作者分析了6名母亲的17次怀孕数据，这些母亲患有罕见的遗传变异，与HG风险增加有关。他们观察到，如果胎儿与母亲具有相同的变异，HG的患病率较低。这一发现需要在样本量较大的研究中重复，但它表明，当胎儿在遗传上倾向于产生较少循环的GDF15时，HG的风险较低。由于HG的风险可能会受到胎儿遗传学的调节，因此未来考虑母体，胎儿和父系基因型的研究将是这项工作的宝贵补充。

除了胎儿对妊娠呕吐的确切贡献外，还有一些有趣的问题仍然存在。GDF15以外的因素是否会导致恶心和呕吐？胎盘中表达的称为IGFBP7的基因的变异也被证明与HG有关6，所以这个基因的作用是未来研究的途径。最后，妊娠病似乎是人类独有的12.为什么会引起如此剧烈呕吐的生理系统进化？一种理论认为，这种机制可以保护发育中的胎儿免受中毒13.

确定母亲对GDF15和HG的敏感性之间可能存在的联系，反映了对一种给许多人带来痛苦的疾病的理解的真正进展。Fejzo 等人的工作。可能会促使进一步的调查和对妊娠相关疾病领域临床试验的兴趣。