氢气临床研究进展【挪威】

该综述作者来自北欧洲名校挪威奥斯陆大学，曾经培养了5名诺贝尔奖得主2位图灵奖得主、1位菲尔兹奖得主等学术大师。奥斯陆大学是挪威王国最高学府，位于首都奥斯陆，由丹麦-挪威联盟时期末代国王弗雷德里克六世于1811年下令建立。为了纪念该位国王，大学最初被命名为皇家弗雷德里克大学，1939年更名为奥斯陆大学。奥斯陆大学与瑞典乌普萨拉大学、丹麦哥本哈根大学以及芬兰赫尔辛基大学并列为北欧地区四大学府。

一、氢疗法简介

最常用的医用气体包括医用空气、氧气、氮气、一氧化二氮和二氧化碳，而氢气是一种很有前途的新选手，具有独特的抗氧化特性。氢气被证明可以选择性地抵消有害的活性氧（ROS），如羟基自由基，可以维持组织稳态，并且比强抗氧化剂更有用，可以不加区分地中和有益和有害的ROS物种。氢最初在1970年左右引入潜水气体，被认为是完全生物惰性和无毒的。自2007年公布氢的抗氧化特性以来，人们对使用氢治疗疾病的兴趣有所增加。从那时起，超过2000篇科学出版物已经从体内外、动物和人类的研究中阐明了氢气的疾病治疗前景。

越来越多的文献证实了氢气疾病治疗效果，临床试验已经在心血管、呼吸系统和癌症等主要疾病领域进行，重点是与ROS积累相关的疾病。然而，转化为标准的临床实践却带来了挑战。一个挑战是给予适当的氢剂量，因为氢气与氧气（O2）混合时具有爆炸性，且在水中的溶解度比较低。据报道，饮用饱和氢水是一种常见和可行的方法，但氢气的水溶性较低，在标准环境温度和压力（SATP）条件下约为19 mL/L，相当于只有1.57 mg/L（1.57 ppm）。因此，要每天获得几毫克的氢，每天需要摄入几升饱和氢水。富氢盐水的注射也同样受到其低水溶性的限制，只能利用适当的辅助设备实现，这通常在选定的诊所进行。氧气混合物中氢气的易爆/易燃危险限度约为4%，令人惊讶的是，低于或显著高于这个限度吸入给氢气方法均有。氢气是自然界最小的分子，分子量仅为2 Da，动力学直径为289 pm，密度约为0.089 g/L。它可以很容易地渗透到生物膜上，并扩散到全身，包括容易扩散到大脑中。在大鼠和猪的生物分布研究中，上述所有给药方法的有效性都得到了证明。

在应用方面，通过水电解法产生氢气是主要的方法，但主要用于工业和绿色燃料的应用。富氢水、专门产氢机器和制造富氢水的产品，如镁气泡片，已经在世界各地销售，认为对健康有益。2022年，全球氢气能量市场规模为1553.5亿美元。然而，氢气医疗健康领域仍然只是这个数字的一小部分。

尽管有来自动物和人类研究的令人信服的证据，氢尚未在临床环境中得到普遍接受。潜在障碍包括可能缺乏关于有效性和安全性的监管文件研究，使用管理的复杂性，以及与在氧气存在时的爆炸倾向等相关安全问题。基于该领域内越来越多的科学出版物，作者提出了以下问题：

1. 氢气会作为一种新的药物进入临床实践吗？

2. 哪种氢气给药形式可以优化氢的功效？

3. 氢气的潜在临床应用是什么？

这三个问题构成了本综述出版物的科学基础。

个人看法，不是应用建议，只是学术观点。我个人一直认为，氢气作为药物存在许多障碍，并不是氢气不能阐述效果，而是氢气产生效果的速度和强度难以达到临床药物的基本要求。例如我们需要长期使用氢气，其中一部分人血压血糖可以恢复正常。但不是一次会几天就可以实现的。这种方法很难成为临床欢迎的疾病干预工具，至少在目前的临床模式下非常困难。另外一个就是氢气作用广泛但不够专一，没有专一性的物质很难成为药物候选者。所以，虽然临床研究很火，但我不看好氢气未来的真正的临床应用前景。

氢气真正的价值在于其安全性，在于其效应广泛，其应用舞台是家庭是理想的生活方式干预工具。

二、研究方法

在包括PubMed在内的几个易于搜索的出版数据库中，通过使用术语“氢疗法”、“氢的医疗使用”和“氢气”，结合“人类研究”和“临床试验”进行特定的检索，确定了与氢疗法相关的已发表的科学文献。排除了与非英语写的科学论文和研究碱性水效应的论文。临床试验注册信息的概述收集从www.clinicaltrils.gov（2023年9月30日访问）、国际临床试验注册由美国卫生和公众服务部（美国NIH，国家医学图书馆）和www.umin.ac.jp/ctr/（2023年9月30日访问），还包括日本医学预注册系统（UMIN大学医院医学信息网络）。通过搜索“氢气”、“氢气”和“氢气”，找到了相关的临床试验（排除有关“过氧化氢”和“氢呼吸试验”的试验）。与临床试验相关的出版物也被纳入了本综述。该研究分别有来自cliniclatrials.gov和UMIN的47项和34项临床试验，以及64篇关于人类研究的出版物（除了一些相关的动物和体外研究）。2015年发表的一篇综述文章对当年之前的临床试验进行了总结，因此本总结主要关注2015年后的临床数据。

本综述出版物的内容如下。本综述的第3部分介绍并讨论了与氢疗相关的临床试验和出版物的定量数据。第4部分讨论了氢给药的安全性，这是一种新药临床转化的第一个重要课题。第5部分包括在clinicaltrials.gov和UMIN注册的临床试验的表格概述，并讨论了相关结果。第6部分通过描述研究方法和主要发现，定性地调查了人类研究后发表的数据，包括临床试验。这些结果为第7部分中的讨论奠定了基础。

三、氢气医学临床试验和科学出版物的概况

图1显示了关于人类氢疗的临床试验和科学出版物数量的定量概述，以及发表年份和临床试验的首次发表日期。临床试验的数量从2011年的1项、2015年的5项，2016年的10项和2019年的12项增加到2020-2023年的每年6-10项。科学出版物的数量没有遵循相同趋势，在2012-2022年期间更加稳定（只有2023年8月之前数据），平均每年约5篇，2019年最多11篇。2019-2020年发表活动的增加可能可以解释为2016年启动的大量临床试验，以及突然增加的对COVID-19氢疗法的研究兴趣。因此，2019年至2023年注册的大量临床试验可能会在不久的将来导致科学出版物数量的上升。（作者这里对氢气医学临床试验注册信息和氢气医学临床研究的论文进行了总结，能看出氢气医学临床研究的趋势，并预计将来这方面的论文将会大量发表）

图1 关于氢疗临床试验和科学出版物的数量，2010年至2023年8月。

在氢气治疗适应症区域和给药途径后排序的出版物和临床试验如图2所示。图中显示了全球主要疾病领域，包括中枢神经系统（CNS）、癌症、心血管疾病和呼吸系统。与生活方式相关的疾病也有大量的试验和出版物，而且随着全球人口的平均年龄和体重的增加，这一领域正变得越来越重要。氢气吸入是主要的给药方法，其次是饮用富氢水，输注富氢生理盐水。氢浴/滴眼水和氢透析也在一些试验中使用。

图2氢疗的注册临床试验(t)和科学出版物(p)，按疾病适应症和给药方法分类。