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本文作者是斯坦福大学约翰·约阿尼迪斯,在对他关于医学研究可靠性的研究进行检索时遇到这篇关于癌症筛查的文章,虽然文章作者的观点不一定全部正确,但这种观点仍然值得我们重视,因为今天癌症早期筛查的情况可能已经普遍发生。
1 引言
自 1971 年美国总统签署“抗癌战争”1 国家癌症法案以来,筛查一直是癌症控制的标志。其基本思想是,如果在症状出现之前发现和治疗癌症,就会治愈更多的癌症。在接下来的几十年里,投入了天文数字的资金和巨大的希望来实施基于人群的筛查计划。
随着时间的流逝,癌症筛查的优先级几乎没有下降。对成功的期望大大提高,例如,为早期发现乳腺癌而进行的乳房X光检查的出席率确实被用作医疗保健系统的质量指标。2 积极努力诊断症状前癌症成为加速降低癌症死亡率的一个有吸引力的手段。直到最近,这仍然是一个难以实现的目标。3 目前,有几种癌症的癌症死亡率有所下降。然而,这种改善的最大份额似乎是由于治疗的进步而不是筛查。
尽管如此,一些研究人员继续争辩说,筛查对乳腺癌的这种改善做出了重大贡献4,其他人则声称降低前列腺癌的筛查强度可能是有害的。5 显然,这种筛查工作仍然有强大的支持者。此外,新的生物标志物(例如基因或表观遗传测试面板6)的出现重新点燃了人们对癌症控制筛查的广泛兴趣。许多生物技术公司和初创企业正在积极地为采用新的大规模检测方法进行筛查而努力。
医疗保健提供者一直热情地推荐筛查作为承诺、进展和成功的指标。通过筛查早期发现癌症的价值对医生和普通人群都具有直观的吸引力。促进基于人群的癌症筛查仍然是许多癌症协会和慈善机构的一项关键活动。许多患者组织——以癌症幸存者为主,其中许多人相信筛查挽救了他们的生命——已成为强有力的倡导者。一批学者将他们的科学生涯建立在癌症筛查的理论和实证研究之上。甚至更大的医疗保健提供者社区以癌症患者的筛查、诊断检查、治疗和监测为生。
筛查是一门大生意:更多的筛查意味着更多的患者,诊断和临床部门的临床收入增加,以及更多需要护理和随访的幸存者。7 批评者遭到了激烈的反对8 并没有太大的变化。然而,我们认为,在经历了四十多年的巨额投资和失败的期望之后,迫切需要进行重大的、彻底的变革。
2 早期发现与预防性筛查
癌症筛查基于两个根本不同的原则:早期发现和预防。9 经典的筛查方法和我们文章的重点是在整个人群中早期发现已经浸润的癌症。例如乳腺癌的乳房 X 光检查和前列腺癌的前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查。假设是,相当一部分癌症最初可以通过筛查治愈,但在没有筛查的情况下会发展到转移和无法治愈的阶段。早期检测筛查的主要目的是降低癌症死亡率,因为它不能降低癌症发病率(事实上,它通过过度诊断会增加癌症发病率,见下文)。然而,随着对有症状癌症的治疗越来越有效,越来越多的癌症在癌症筛查出现时只能通过早期发现来治愈,现在当患者出现症状时,这些癌症可以很好地控制。
相反,预防性筛查测试旨在检测和去除癌症的前体,而不是已确定的恶性病变。例如宫颈癌的子宫颈抹片检查和结直肠癌的结肠镜检查。它们的主要作用是在切除癌前病变后,通过降低癌症发病率来降低患癌症的风险。9 癌症死亡率的降低是通过降低发病率来实现的。当然,预防筛查试验也可以同时实现无症状恶性肿瘤的早期发现。然而,不幸的是,大多数癌症类型都没有确定的易于检测的前体病变。因此,早期发现仍然是大多数人类恶性肿瘤筛查的唯一目标。
3 筛选效果
3.1 早期检测筛查
早期检测筛查旨在降低癌症死亡率,但令人失望的是,这种益处很小或不存在。对于几种恶性肿瘤,包括神经母细胞瘤、10 胸片11 肺癌和肿瘤标志物 CA 12512 的卵巢癌,由于缺乏有效性、筛查测试表现不佳、不可接受的过度诊断或这些问题的结合,基于人群的筛查工作被放弃。对于某些恶性肿瘤,对于特定的高危患者,仍偶尔提出早期发现筛查策略(例如,对吸烟者13或BRCA携带者进行低剂量螺旋计算机断层扫描成像)。然而,在对特定年龄的整个人群进行筛查时,今天,早期检测癌症筛查的中心舞台主要是乳腺癌的乳房X光检查和前列腺癌的PSA检测。
回顾关于乳房 X 光检查的压倒性文献14 和 PSA 筛查超出了本文的范围。15 对现有试验 16 的最新荟萃分析显示,没有或非常有限的证据表明 PSA 筛查可改善前列腺癌死亡率。只有具有明显质量缺陷的试验表明,乳腺X线摄影对乳腺癌特异性死亡率有益。7 我们承认,仅筛查一种特定癌症后,可能很难证明全因死亡率的降低。然而,全因死亡率是唯一不能被错误分类的结局,并考虑了可归因于筛查的医源性死因。PSA 筛查和乳腺 X 线摄影的全因死亡率的相对风险估计值均为 0.99-1.00,置信区间极窄。7、16挪威 17、荷兰18 和丹麦 19 基于人群的筛查项目的最新观察数据也不支持乳房 X 线摄影筛查对乳腺癌死亡率的任何临床意义获益。14
提前期偏差,即通过筛查检测癌症与未进行筛查时预期检测之间的时间,是筛查过程中的关键因素。我们承认,从患者的角度来看,治疗晚期或转移性肿瘤并不等同于治疗小的局部肿瘤。但是,如果早期检测筛查对死亡率没有益处,则等同于自欺欺人。根据最近的一项荟萃分析,由于过度诊断,PSA 筛查导致每 1000 名筛查男性中多诊断出 7 例前列腺癌,同时,对前列腺癌死亡率的影响为零或最多每 1000 名筛查患者中减少 10 例死亡。16 当人们权衡社会负担,即让七名患者接受手术和辅助治疗以治疗通过筛查发现的早期癌症,而充其量少一名需要更积极治疗的晚期患者时,后一种情况是否可取是值得怀疑的。
3.2 预防性筛查
子宫颈癌和结直肠癌的预防性筛查已被广泛采用。与早期检测筛查相比,这些好处似乎更强大,也更无争议。宫颈预防性筛查试验的随机试验数据很少,但观察性数据表明有很大的益处。20、21对于结直肠癌,使用软式乙状结肠镜检查的随机试验表明,特定病因的发病率和死亡率降低22;目前正在进行结肠镜检查筛查的随机试验。23
4 过度诊断
直到 1990 年代,癌症过度诊断的概念才广为人知,直到几年前,它作为癌症筛查引入的真正临床问题受到激烈争议。现在很明显,过度诊断是癌症筛查的首要问题之一。15,24-27 矛盾的是,通过筛查过度诊断的危害越大,越多的人带着癌症的标签存活下来(因为它被过度诊断,如果不被发现,它永远不会伤害或杀死他们),筛查就越受欢迎。患者权益保护团体越来越大,人们相信筛查挽救了他们的生命,越来越多的人被说服接受筛查。
过度诊断被定义为检测到在个人一生中不会导致症状或死亡的疾病或病症。过度诊断在有症状患者的管理和治疗中并不是一个重大挑战。然而,在基于人群的癌症筛查中,对整个无症状和假定健康的个体群体进行潜在疾病检测,过度诊断是一个主要危害。筛查越重复,无症状恶性病变的出现频率越高,过度诊断的风险就越大。因此,每避免一次癌症死亡,就会有许多人接受癌症诊断,如果他们没有接受筛查,他们就不会经历。26
随着更多的筛查测试被推向市场,并在当前的个性化诊断时代做广告,能够更多地获得这些(通常是昂贵的)测试的人实际上可能面临更高的过度诊断和管理不善的风险。矛盾的是,富人可能会因过度筛查和医源性疾病而健康状况恶化,因为他们比不太富裕的公民和更弱势的人群消费更多的误导性、浪费性信息。28
过度诊断是早期发现和预防性筛查的潜在问题。超过20%的乳腺癌和超过一半的前列腺癌最有可能被过度诊断。对于预防性筛查,对癌前病变(如结直肠息肉或宫颈癌前瘤变)的过度诊断也是一个挑战。受影响的患者数量比癌症患者多,但治疗通常侵入性和危害性较小。
5 危害
最近的调查显示,大多数人群筛查计划在降低癌症死亡率方面并不成功,因此问题出现了,它们是否造成了任何伤害——除了浪费资源和可能频繁而严重的治疗副作用之外。简短的回答是,不可避免地,是的。对健康人群进行干预,并向一部分人传达他们可能患有癌症,但需要进一步的诊断检查来确认或排除诊断,可能会产生深远的影响。不言而喻,这一信息引起了担忧和存在的担忧,确诊的癌症诊断会给患者带来严重的、压力引起的精神和躯体结果,现在也已经牢固地确立了29, 30 无论癌症是否被过度诊断、可治愈或已经转移和致命。生存恐惧、艰难的治疗选择、具有短期和长期生活质量障碍的侵入性治疗、对复发的恐惧、耻辱感、社会孤立和其他与癌症现实相关的压力可能都可能导致平均而言,几乎三分之一的癌症患者符合精神疾病的标准。31
该人群中精神疾病发病率的上升始于癌症诊断之前或诊断过程中,癌症诊断后发病率达到峰值。30 精神疾病的急剧上升与自杀、29、32 医源性和非医源性损伤 33 以及严重心血管事件的类似增加相吻合。29、32基于人群的筛查计划确保不必要地将很大一部分人口投入到通过诊断过程和接受癌症诊断后遇到的一系列危险中。
6 讨论
近半个世纪过去了,抗癌战争还没有取得决定性的胜利。主要进展主要发生在治疗而不是预防方面。因此,我们建议从根本上重新考虑癌症控制领域的策略和优先事项。34 尽管越来越多的证据表明,大多数常用的检测方法弊大于利,但癌症筛查仍被宣传为当前和未来癌症控制的基本组成部分。应该停止目前普遍推动人们进行癌症筛查测试,但效果甚微,而且利弊平衡令人怀疑。人们应该冷静而客观地了解情况,知情的不参与应该是一种可接受的选择。因此,需要放弃将此类筛查的高出勤率作为医疗保健的质量指标。
在广泛使用后,早期检测筛查试验(如乳房X光检查和PSA筛查)传达阳性益害比的证据已经减少,而不是增加。癌症的大量过度诊断已不再有争议。例如,这导致瑞士医学委员会提议废除乳房X光检查计划。35 经过近三十年的工业规模的机会主义 PSA 测试,以及对死亡率趋势的广泛评估,益处的证据仍然如此不令人信服,以至于美国预防服务工作组现在完全让患者和医生来决定该怎么做.15 另一方面,危害如此之大,以至于即使是 PSA 测试的开发者——在《纽约时报》的一篇独特的专栏文章中——也感到遗憾他的发现是因为它造成了如此多的痛苦。36
早期发现癌症筛查缺乏成功并不完全令人惊讶。当细胞数量约为 10 时,首先发生恶性转化的细胞必须繁殖多次才能检测到癌症9.由于增长率的巨大变化,这个过程通常需要数年或数十年的时间;对于乳腺癌,它可能已经在子宫内开始。37 因此,通过一年或几年(提前期)的筛查来推进诊断仅占肿瘤生长和进展时间的一小部分。因此,许多癌症在这么短的时间内从可治愈阶段发展到无法治愈阶段的假设可能过于乐观。
关于未来筛查工具可能比现有筛查工具性能更好的预测很多。例如,新颖、高灵敏度的成像技术、循环肿瘤DNA检测和蛋白质组生物标志物正在开发中。6 毋庸置疑,我们同样希望,性能比目前更好的筛查测试将重见天日。然而,我们也担心,这些测试被添加到筛查的武器库中,也可能导致进一步的过度诊断、过度治疗(与任何可能的益处无关的危害)和污名化,以及筛查计划、诊断检查、治疗和监测的成本不断上升。而且,不能保证诊断强度增加后的过度诊断仅限于记录已经不堪重负的癌症:神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤以及甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌。大多数癌症部位和类型的过度诊断可能确实是诊断强度增加的不可避免的结果。24
7 结论和取消执行的后续步骤
半个世纪以来,不分青红皂白地对整个人群进行早期检测筛查以检测无症状癌症,作为改善癌症控制的策略,得到了高度推广,几乎被美化了。实施筛查计划的长期先决条件被忽视了。38 而且,很少有人公开听到关于深刻的伦理困境的讨论——也适用于随机试验 39——当普通人群被接近进行大规模医学实验时。随着时间的流逝,科学界和医疗保健界都出人意料地不愿意接受越来越多的证据,即广泛的基于人群的癌症早期检测筛查并没有达到我们的期望,并且确实对大量健康个体造成了相当大的伤害。
根据过去的记录,基于人群的癌症筛查的未来可能更多地在于预防性筛查,而不是对已经浸润的癌症的早期检测。因此,应放弃基于人群的早期检测方法。这将释放大量资源,这些资源可能用于有效的癌症预防计划和其他干预措施,这些干预措施对改善公共卫生有强有力的证据。它还可能释放资源,用于发现早期检测是否可以成功地应用于选定的高危个体,而不是整个人群。高危人群筛查的例子包括但不限于重度吸烟者肺癌的螺旋CT扫描;肝硬化肝细胞癌的监测;或对BRCA携带者进行强化乳腺X线摄影筛查。它还可能影响预防性筛查策略,例如对遗传性息肉病患者进行强化结直肠癌筛查。关于新生物标志物和候选精密工具的证据的快速积累也为在相对较小的高危人群中进行更有限、更精确的筛查提供了新的机会。然而,这种精确筛查是否能够最大限度地提高益处并减轻过度诊断和危害的负担仍然是一个悬而未决的问题。
癌症预防和控制界应该面临艰难的公众和提供者教育挑战。如果早期检测筛查确实没有我们想象的那么有用和更有害,那么一个主要问题是如何摆脱其广泛的人群认可。一种选择是争取在人口一级取消其使用。这最好是以有组织的方式进行,使用研究方法,以便能够衡量其效果。第二种选择是改变和缩小推荐的年龄范围,减少筛查间隔的频率,从而减少这些筛查测试的总采用率。第三种选择是更多地关注筛查的共同决策方面。例如,人们可以提出筛查建议,作为选择自己不想经历的疾病,而不是延长寿命的成熟策略。40 这可能更现实,更尊重人们的意愿,而不是使筛查完全不可用。尽管如此,我们仍然需要对自己和我们的患者诚实地了解筛查可以达到什么目的以及(大部分)无法实现什么。
1/1 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆ繝鈧柆宥呯劦妞ゆ帒鍊归崵鈧柣搴㈠嚬閸欏啫鐣峰畷鍥ь棜閻庯絻鍔嬪Ч妤呮⒑閸︻厼鍔嬮柛銊ョ秺瀹曟劙鎮欏顔藉瘜闂侀潧鐗嗗Λ妤冪箔閹烘挶浜滈柨鏂跨仢瀹撳棛鈧鍠楅悡锟犮€侀弮鍫濋唶闁绘柨寮剁€氬ジ姊绘担鍛婂暈缂佽鍊婚埀顒佸嚬閸o綁宕洪姀鈥崇窞闁归偊鍘鹃崢鍗炩攽閳藉棗鐏犻柣蹇旂箖缁傚秹宕烽鐘碉紲濡炪倖妫侀崑鎰櫠閿旈敮鍋撶憴鍕闁靛牊鎮傞獮鍐閵忋垻鐓撻梺鍓茬厛閸犳洜妲愰悢灏佹斀闁绘ɑ鍓氶崯蹇涙煕閻樻剚娈滈柕鍡楀暣瀹曘劑顢橀崶銊р槈閾绘牠鏌涘☉鍗炲箻妞わ富鍣e娲箰鎼淬垻顦ラ梺绋匡工缂嶅﹪骞冮敓鐘参ㄩ柨鏂垮⒔閻﹀牓姊婚崒姘卞缂佸甯¢弫宥咁吋閸℃洜绠氶梺鍦帛鐢骞夐崫銉х<閺夊牄鍔屽ù顕€鏌熼瑙勬珚闁诡喗绮岃灒闁绘挸瀛╅柨顓熺節閻㈤潧鍓崇紒鑼舵鐓ら柕鍫濐槹閺呮繃銇勮箛鎾村櫢缂佽妫濋弻娑㈩敃閿濆棛顦ュ┑锛勫仒缁瑩寮诲☉銏犵疀闁靛⿵闄勯悵鏇㈡⒑閸濆嫭顥欓柛妤€鍟块~蹇曠磼濡顎撻梺鍛婄☉閿曘儵宕曢幘缁樷拺鐟滅増甯楅弫閬嶆煕閵娿儲璐℃俊鍙夊姍閹瑧鈧稒锚椤庢捇姊洪崨濠冨碍鐎殿喖澧庣槐鐐存償閵婏腹鎷洪梺璇″瀻閸涱垼鍟堟俊鐐€ら崑鍕囬鐐村仼闂佸灝顑呯欢鐐烘煙闁箑骞橀柛姗嗕簼缁绘繈鎮介棃娑楃捕闂佽绻戠换鍫濈暦濠靛棌鍫柛顐ゅ枔閸樿棄鈹戦悩缁樻锭閻庢凹鍓熼幃姗€宕f径瀣伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛鐓欐い鏃€鍎抽崢瀵糕偓娈垮枛閻栧ジ鐛幇顓熷劅妞ゆ柨鍚嬮弳蹇涙⒒閸屾艾鈧兘鎳楅崼鏇炵疇闁规崘顕ч崥褰掓煛瀹ュ骸骞栫紒鐙€鍨堕弻銊╂偆閸屾稑顏�:1 | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄婵犲灚鍔栫紞妤呮⒑闁偛鑻晶顕€鏌涙繝鍌涘仴妤犵偞鍔栫换婵嬪礃椤忓棗楠勯梻浣稿暱閹碱偊顢栭崶鈺冪煋妞ゆ棃鏁崑鎾舵喆閸曨剛锛橀梺鍛婃⒐閸ㄧ敻顢氶敐澶婇唶闁哄洨鍋熼娲⒑缂佹ḿ鎳冮柟铏姍閻涱噣濮€閵堝棌鎷婚梺绋挎湰閻燂妇绮婇悧鍫涗簻妞ゆ劑鍩勫Σ鎼佹煟閿濆懎妲婚摶锝夋偠濞戞帒澧查柣蹇撳暙閳规垿鎮欓弶鎴犱桓缂佺偓婢樼粔褰掋€侀弴鐔侯浄閻庯綆鍋嗛崢顏堟⒑閸撴彃浜濈紒璇插暣瀹曨垶骞掑Δ浣哄幐闂佸憡鍔戦崝搴㈡櫠濞戙垺鐓涢柛娑卞枤閸欌偓闂佸搫鏈粙鎴﹀煡婢舵劕纭€闁绘劘灏欓鎴炵節閻㈤潧浠滈柣妤€锕幃锟犲灳閹颁焦缍庨梺鎯х箰濠€閬嶆儗濞嗘劗绠鹃柛鈩兠崝銈夋煕閹惧瓨绶叉い顏勫暣婵″爼宕卞Δ鍐ф樊婵$偑鍊х粻鎾翅缚瑜旈、姘舵晲閸℃瑧鐦堝┑顔斤供閸樿棄鈻嶅⿰鍫熲拺闁告稑锕﹂埥澶愭煕婵犲偆鐓肩€规洜澧楅幆鏃堝Ω閵壯冨箳闂佺懓鍚嬮悾顏堝礉瀹€鈧划璇差潩鏉堛劌鏋戦柟鍏兼儗閻撳牓寮繝鍥ㄧ厱闁哄洢鍔岄悘锟犳煟閹惧鈽夋い顓℃硶閹瑰嫰鎮滃鍡橈紒婵犵數鍋涢幊搴∥涘☉姘潟闁圭儤姊圭€氭岸鏌ょ喊鍗炲妞わ絽鎼—鍐Χ鎼粹€茬盎缂備胶绮敃銏ょ嵁閺嶎厼鎹舵い鎾跺枎閺嬪倿姊洪崨濠冨闁稿妫濋弫宥堢疀濞戞瑢鎷绘繛鎾村焹閸嬫挻绻涙担鍐插娴犳岸姊绘担鍛靛湱鈧稈鏅犻幃锟犳晸閻樿尙鐣洪梺姹囧灮鏋い顐㈡嚇閺屾洟宕煎┑鍥舵闂佸綊鏀卞钘夘潖濞差亝鍤掗柕鍫濇噺閻庢儳鈹戦悩顔肩仾闁挎岸鏌嶇紒妯诲磳闁糕晪绻濆畷銊╊敊閹冪闂傚倷绀侀幉锟犲垂椤栫偛纾归柡宥庡亐閸嬫挸顫濋悙顒€顏� | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鎮㈤崗灏栨嫽闁诲酣娼ф竟濠偽i鍓х<闁绘劦鍓欓崝銈嗐亜椤撶姴鍘寸€殿喖顭烽弫鎰緞婵犲嫮鏉告俊鐐€栫敮濠囨倿閿曞倸纾块柟鍓х帛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碘€炽偢閺屾稒绻濋崒娑樹淮閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥⒒娴g懓顕滅紒璇插€歌灋婵炴垟鎳為崶顒€唯鐟滃繒澹曢挊澹濆綊鏁愰崨顔藉創閻忓繐绻樺娲川婵犲孩鐣锋繝鐢靛仜閿曘倝顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘兼禍婊堟⒑缁嬭法绠伴柣銊у厴楠炲繑绻濆顓犲幗闁硅壈鎻徊楣冨汲閳哄懎鍑犳い蹇撳閺€浠嬫煃閵夈劌鐨洪柣顓熺懄閹便劍绻濋崘鈹夸虎閻庤娲﹂崑濠傜暦閻旂⒈鏁嗛柍褜鍓欓埢宥夊Χ閸モ晝锛濇繛杈剧悼閻℃棃宕靛▎鎾寸厽婵°倓鐒︾亸顓熴亜閺囶亞绋荤紒缁樼箓椤繈顢栭埞鐐珚闁哄本娲樺鍕醇濠靛牅鐥梻浣告惈閸婄敻宕戦幘缁樷拻闁稿本鐟ㄩ崗宀€鐥鐐靛煟鐎规洘绮岄埞鎴犫偓锝庡亝濞呮梻绱撻崒姘偓鐑芥倿閿曞倸绀夐柡宥庡幗閸庡孩銇勯弽銊ュ毈婵炲吋鐗楃换娑橆啅椤旇崵鐩庨悗鐟版啞缁诲倿鍩為幋锔藉亹闁圭粯甯╅崝澶愭⒑娴兼瑧鎮奸柛蹇旓耿楠炲啫螖閸涱厾顦ф繝銏f硾閿曪絾绔熼弴銏♀拻濞达絽鎽滅粔鐑樹繆椤愩儲纭剁紒顔肩墛閹峰懘鎼归柅娑氱憹闂備礁鎼粔鏌ュ礉鐎n剚宕查柛鈩冪⊕閻撳繘鏌涢锝囩畵闁逞屽墮閹诧紕绮嬪鍡愬亝闁告劏鏂侀幏娲煟鎼粹剝璐″┑顔炬暬钘熷璺侯儍娴滄粓鏌ㄩ弮鍥跺殭闁诲骏绠撻弻娑㈠煘閸喚浠煎銈嗘尭閵堢ǹ鐣烽崡鐐嶇喖鎳栭埞顑惧€濆缁樼瑹閳ь剙岣胯閸e綊姊洪崨濠佺繁闁搞劍澹嗛弫顕€骞掗弮鍌滐紳闂佺ǹ鏈懝楣冨焵椤掑嫷妫戠紒顔肩墛缁楃喖鍩€椤掆偓閻g兘骞囬弶澶哥炊闂侀潧锛忛崨顖氬脯闂傚倷绀佸﹢閬嶆惞鎼淬劌绐楅柟鎹愵嚙绾惧鏌熺€涙ḿ璐╃憸鐗堝笒缁€鍌炴煕韫囨艾浜圭紒瀣喘濮婄粯鎷呯粙鑳煘濠电偛妯婇崣鍐嚕婵犳碍鏅插璺猴攻椤ユ繈姊洪崷顓€鍦偓娑掓櫊瀹曟洟骞樼紒妯衡偓鍨箾閸繄浠㈤柡瀣枎閳规垿鎮欑拠褍浼愬銈庡亜缁绘帞妲愰幒鎳崇喓鎷犲顔瑰亾閹剧粯鈷戦柟顖嗗懐顔婇梺纭呮珪閹稿墽鍒掗銏犵伋闁哄倶鍎查弬鈧梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘顏嗘/鐟滄棃寮婚敐鍛傛棃宕橀妸鎰╁灲閺岋綁鏁愰崶褍骞嬪Δ鐘靛仜濞差厼顕i崼鏇炵閹艰揪绱曢妶璺衡攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墵楠炴劙鎳¢妶鍥╃厯闂佺懓顕崑鐔笺€呴弻銉︾厽闁逛即娼ф晶顖炴煕濞嗗繒绠插ǎ鍥э躬椤㈡稑饪伴崘銊ょ帛濠电偛鐡ㄧ划鎾剁不閺嶎厼绠栨俊銈傚亾妞ゎ偅绻堥幃娆擃敆閳ь剟顢旈敓锟� | 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鎮㈤崗灏栨嫽闁诲酣娼ф竟濠偽i鍓х<闁绘劦鍓欓崝銈嗐亜椤撶姴鍘寸€殿喖顭烽弫鎰緞婵犲嫮鏉告俊鐐€栫敮濠囨倿閿曞倸纾块柟鍓х帛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碘€炽偢閺屾稒绻濋崒娑樹淮閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥⒒娴g懓顕滅紒璇插€歌灋婵炴垟鎳為崶顒€唯鐟滃繒澹曢挊澹濆綊鏁愰崨顔藉創閻忓繐绻樺娲川婵犲孩鐣锋繝鐢靛仜閿曘倝顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘兼禍婊堟⒑缁嬭法绠伴柣銊у厴楠炲繑绻濆顓犲幗闁硅壈鎻槐鏇熺濞戙垺鐓熼柍鈺佸暞缁€鍫㈢磼椤曞棛鍒伴摶鏍煕濞戝崬鏋撻柟閿嬫そ閺屸剝寰勭仦鎴掓勃婵犮垻鎳撳Λ婵婃闂佹寧娲栭崐褰掑磹閸偅鍙忔慨妤€妫楁禍婊呪偓瑙勬尭濡盯鍩€椤掍緡鍟忛柛鐘崇洴椤㈡俺顦归柛鈹垮劜瀵板嫰骞囬澶嬬秱闂備胶绮摫鐟滄澘鍟扮划濠囶敋閳ь剙顫忕紒妯肩懝闁逞屽墮宀h儻顦抽柣蹇旂懇濮婅櫣绮欓幐搴℃敪婵炲瓨绮犻崜娑㈠礆閹烘梻纾兼俊顖濆亹閻﹀牆鈹戦鏂や緵闁告ɑ鎮傞獮蹇撁洪鍛嫼闂佸憡绋戦敃锕傚煡婢跺娈版い蹇撴噺缂嶆垿鏌嶇紒妯诲磳鐎殿喗鎸抽幃鈺咁敃椤厼顥氶梻浣呵圭换鎰八囬娑氼洸濡わ絽鍟埛鎴犳喐閻楀牆绗氶柨娑氬枔缁辨帡鍩€椤掍焦濯撮柧蹇涒偓娑氱憹闂備礁鎼粔鏌ュ礉鐎n剚宕查柛鈩冪⊕閻撳繘鏌涢锝囩畵闁逞屽墮閹诧紕绮嬪鍡愬亝闁告劏鏂侀幏娲煟鎼粹剝璐″┑顔炬暬钘熷璺侯儍娴滄粓鏌ㄩ弮鍥跺殭闁诲骏绠撻弻娑㈠煘閸喚浠煎銈嗘尭閵堢ǹ鐣烽崡鐐嶇喖鎳栭埞顑惧€濆缁樼瑹閳ь剙岣胯閸e綊姊洪崨濠佺繁闁搞劍澹嗛弫顕€骞掗弮鍌滐紳闂佺ǹ鏈懝楣冨焵椤掑嫷妫戠紒顔肩墛缁楃喖鍩€椤掆偓閻g兘骞囬弶澶哥炊闂侀潧锛忛崨顖氬脯闂傚倷绀佸﹢閬嶆惞鎼淬劌绐楅柟鎹愵嚙绾惧鏌熺€涙ḿ璐╃憸鐗堝笒缁€鍌炴煕韫囨艾浜圭紒瀣喘濮婄粯鎷呯粙鑳煘濠电偛妯婇崣鍐嚕婵犳碍鏅插璺猴攻椤ユ繈姊洪崷顓€鍦偓娑掓櫊瀹曟洟骞樼紒妯衡偓鍨箾閸繄浠㈤柡瀣枎閳规垿鎮欑拠褍浼愬銈庡亜缁绘帞妲愰幒鎳崇喓鎷犲顔瑰亾閹剧粯鈷戦柟顖嗗懐顔婇梺纭呮珪閹稿墽鍒掗銏犵伋闁哄倶鍎查弬鈧梻浣虹帛閸旀牞銇愰崘顏嗘/鐟滄棃寮婚敐鍛傛棃宕橀妸鎰╁灲閺岋綁鏁愰崶褍骞嬪Δ鐘靛仜濞差厼顕i崼鏇炵閹艰揪绱曢妶璺衡攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墵楠炴劙鎳¢妶鍥╃厯闂佺懓顕崑鐔笺€呴弻銉︾厽闁逛即娼ф晶顖炴煕濞嗗繒绠插ǎ鍥э躬椤㈡稑饪伴崘銊ょ帛濠电偛鐡ㄧ划鎾剁不閺嶎厼绠栨俊銈傚亾妞ゎ偅绻堥幃娆擃敆閳ь剟顢旈敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閹冣挃闁硅櫕鎹囬垾鏃堝礃椤忎礁浜鹃柨婵嗙凹缁ㄥジ鏌熼惂鍝ョМ闁哄矉缍侀、姗€鎮欓幖顓燁棧闂備線娼уΛ娆戞暜閹烘缍栨繝闈涱儐閺呮煡鏌涘☉鍗炲妞ゃ儲鑹鹃埞鎴炲箠闁稿﹥顨嗛幈銊╂倻閽樺锛涢梺缁樺姉閸庛倝宕戠€n喗鐓熸俊顖濆吹濠€浠嬫煃瑜滈崗娑氭濮橆剦鍤曢柟缁㈠枛椤懘鏌嶉埡浣告殲闁绘繃娲熷缁樻媴閽樺-鎾绘煥濮橆厹浜滈柨鏃囶嚙閺嬨倗绱掓潏銊︻棃鐎殿喗鎸抽幃銏ゆ惞閸︻厽顫岄梻鍌欑劍閻綊宕归挊澶呯細鐟滃秹鎮洪銏♀拻濞达絿鎳撻婊勭箾閹绘帞绠荤€规洘鍔曢埞鎴犫偓锝庝簽閻f椽鎮峰⿰鍕叆闁伙絿鍏樺畷锟犳倷閳哄倻鈧妫呴銏$カ缂佹煡绠栬棢闁跨喓濮甸埛鎴︽煠婵劕鈧洖鐡繝鐢靛仩椤曟粍淇婇崶鈺佸灊濠电姴娲ょ粻缁樸亜閺冨洤浜归柛婵囶殕缁绘稓鈧數枪瀛濆銈嗗灥濡繈骞冮敓鐘冲亜闂傗偓閹邦喚鐣炬俊鐐€栭悧妤冨枈瀹ュ绠氶柛顐犲灮绾惧ジ鏌e▎鎰噧婵炶绠撻幃鈥斥枎閹惧鍘遍棅顐㈡处濞叉牜鏁捄琛℃斀妞ゆ棁鍋愭晶娑氱磼缂佹ḿ娲撮柟铏箞閺屽洭鏁冮埀顒€鈻撻銏♀拺閻庡湱濯ḿ鎰版煕閵娿儳绉洪柛鈹惧亾濡炪倖甯掗敃锔剧矓閻㈠憡鐓曢悗锛卞啩澹曢梻鍌欑缂嶅﹪寮ㄩ崡鐑嗘富濞寸姴顑呴拑鐔兼煥濠靛棭妲归柛瀣姍閺屾稖绠涢幘鏉戞畬闂佺硶鏅涢幊妯侯潖濞差亜宸濆┑鐘插暟閸欏棝姊洪崗鍏笺仧闁搞劌鐖煎畷娲閻欌偓閸氬顭跨捄鐚村姛闁汇倐鍋撻梻鍌欒兌缁垶銆冮崨瀛樺亱闊洦绋戦崒銊╂煟閵忕姵鍟為柍閿嬪灴閺屾稑鈽夊鍫濅紣闂佽绻掗崰鏍蓟濞戞瑧绡€闁告劦浜滈埛鍫ユ⒑闁偛鑻晶顖炴煟閺冩垵澧存鐐茬箻閺佹捇鏁撻敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢凹鍙冨畷宕囧鐎c劋姹楅梺鍦劋閸ㄥ綊宕愰悙鐑樺仭婵犲﹤鍟扮粻鑽も偓娈垮枟婵炲﹪寮崘顔肩<婵炴垶鑹鹃獮鍫熶繆閻愵亜鈧倝宕㈡禒瀣瀭闁割煈鍋嗛々鍙夌節闂堟侗鍎愰柣鎾存礃缁绘盯宕卞Δ鍐唺缂備胶濮撮…鐑藉蓟閳ュ磭鏆嗛柍褜鍓熷畷浼村箻閼告娼熼梺鍦劋椤ㄥ懘锝為崨瀛樼厽婵☆垵娅i敍宥吤瑰⿰搴濈敖缂佽鲸鎹囧畷鎺戔枎閹烘垵甯┑鐘愁問閸o絿绮婚弽顓熸櫜闁绘劖娼欑欢鐐烘煙闁箑鍔﹂柨鏇炲€归悡鏇㈡煛閸ャ儱濡奸柣蹇曞Х缁辨帡鎮╁畷鍥ㄥ垱闂佸搫鏈惄顖炪€侀弴銏℃櫜闁糕剝鐟Σ鐗堜繆閻愵亜鈧洘顨ラ崫銉х煋闁荤喖鍋婂ḿ鏍煣韫囨挻璐¢柣顓熺懄缁绘盯宕卞Ο鍝勫Б闂佸憡鎸鹃崑鎾舵崲濞戞埃鍋撳☉娆嬬細闁活厹鍊曢湁婵犲﹤绨肩花缁樸亜閺囶亞鎮奸柟椋庡Т闇夐悗锝庡亽濞兼棃姊绘笟鈧ḿ褏鎹㈤幒鎾村弿闁割偁鍎辨儫闂佹寧妫佸銊ц姳婵犳碍鈷戦柛婵嗗閳ь剚鎮傞幃妯衡攽閸垻顦梺鍝勭Р閸斿秹宕h箛娑欏仭婵炲棗绻愰瀛樼箾閸喓鐭掗柡宀€鍠栭、娆撴偂鎼粹懣鈺佄斿Δ濠佺胺闁告鍟块悾鐑藉Ω閳哄﹥鏅i悷婊冮琚欏鑸靛姈閳锋垶鎱ㄩ悷鐗堟悙闁绘帗妞介弻娑㈠Ω閳衡偓閹查箖鏌曢崱妤€鏆炵紒缁樼箞瀹曟帡濡堕崨顕呭悪闂傚倷绀侀幖顐ゆ偖椤愶箑纾块弶鍫氭櫇娑撳秹鏌i悢绋挎珵鐟滅増甯楅弲鏌ユ煕濞戝崬鏋︾痪顓涘亾闂傚倷绀侀幉锟犳偡閵夈儙娑樷攽閸♀晜缍庨梺鎯х箰濠€杈╁閸忛棿绻嗘い鏍ㄧ箓閸氳銇勯敂鍝勫姦婵﹨娅g划娆撳礌閳ュ厖绱f繝鐢靛Л閸嬫捇姊洪鈧粔鎾倿閸偁浜滈柟鍝勭Х閸忓矂鏌涢悢鍝ュ弨闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼� |
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