本文作者是斯坦福大学约翰·约阿尼迪斯，在对他关于医学研究可靠性的研究进行检索时遇到这篇关于癌症筛查的文章，虽然文章作者的观点不一定全部正确，但这种观点仍然值得我们重视，因为今天癌症早期筛查的情况可能已经普遍发生。

Time to abandon early detection cancer screening - Adami - 2019 - European Journal of Clinical Investigation - Wiley Online Library

1 引言

自 1971 年美国总统签署“抗癌战争”1 国家癌症法案以来，筛查一直是癌症控制的标志。其基本思想是，如果在症状出现之前发现和治疗癌症，就会治愈更多的癌症。在接下来的几十年里，投入了天文数字的资金和巨大的希望来实施基于人群的筛查计划。

随着时间的流逝，癌症筛查的优先级几乎没有下降。对成功的期望大大提高，例如，为早期发现乳腺癌而进行的乳房X光检查的出席率确实被用作医疗保健系统的质量指标。2 积极努力诊断症状前癌症成为加速降低癌症死亡率的一个有吸引力的手段。直到最近，这仍然是一个难以实现的目标。3 目前，有几种癌症的癌症死亡率有所下降。然而，这种改善的最大份额似乎是由于治疗的进步而不是筛查。

尽管如此，一些研究人员继续争辩说，筛查对乳腺癌的这种改善做出了重大贡献4，其他人则声称降低前列腺癌的筛查强度可能是有害的。5 显然，这种筛查工作仍然有强大的支持者。此外，新的生物标志物（例如基因或表观遗传测试面板6）的出现重新点燃了人们对癌症控制筛查的广泛兴趣。许多生物技术公司和初创企业正在积极地为采用新的大规模检测方法进行筛查而努力。

医疗保健提供者一直热情地推荐筛查作为承诺、进展和成功的指标。通过筛查早期发现癌症的价值对医生和普通人群都具有直观的吸引力。促进基于人群的癌症筛查仍然是许多癌症协会和慈善机构的一项关键活动。许多患者组织——以癌症幸存者为主，其中许多人相信筛查挽救了他们的生命——已成为强有力的倡导者。一批学者将他们的科学生涯建立在癌症筛查的理论和实证研究之上。甚至更大的医疗保健提供者社区以癌症患者的筛查、诊断检查、治疗和监测为生。

筛查是一门大生意：更多的筛查意味着更多的患者，诊断和临床部门的临床收入增加，以及更多需要护理和随访的幸存者。7 批评者遭到了激烈的反对8 并没有太大的变化。然而，我们认为，在经历了四十多年的巨额投资和失败的期望之后，迫切需要进行重大的、彻底的变革。

2 早期发现与预防性筛查

癌症筛查基于两个根本不同的原则：早期发现和预防。9 经典的筛查方法和我们文章的重点是在整个人群中早期发现已经浸润的癌症。例如乳腺癌的乳房 X 光检查和前列腺癌的前列腺特异性抗原 （PSA） 筛查。假设是，相当一部分癌症最初可以通过筛查治愈，但在没有筛查的情况下会发展到转移和无法治愈的阶段。早期检测筛查的主要目的是降低癌症死亡率，因为它不能降低癌症发病率（事实上，它通过过度诊断会增加癌症发病率，见下文）。然而，随着对有症状癌症的治疗越来越有效，越来越多的癌症在癌症筛查出现时只能通过早期发现来治愈，现在当患者出现症状时，这些癌症可以很好地控制。

相反，预防性筛查测试旨在检测和去除癌症的前体，而不是已确定的恶性病变。例如宫颈癌的子宫颈抹片检查和结直肠癌的结肠镜检查。它们的主要作用是在切除癌前病变后，通过降低癌症发病率来降低患癌症的风险。9 癌症死亡率的降低是通过降低发病率来实现的。当然，预防筛查试验也可以同时实现无症状恶性肿瘤的早期发现。然而，不幸的是，大多数癌症类型都没有确定的易于检测的前体病变。因此，早期发现仍然是大多数人类恶性肿瘤筛查的唯一目标。

3 筛选效果

3.1 早期检测筛查

早期检测筛查旨在降低癌症死亡率，但令人失望的是，这种益处很小或不存在。对于几种恶性肿瘤，包括神经母细胞瘤、10 胸片11 肺癌和肿瘤标志物 CA 12512 的卵巢癌，由于缺乏有效性、筛查测试表现不佳、不可接受的过度诊断或这些问题的结合，基于人群的筛查工作被放弃。对于某些恶性肿瘤，对于特定的高危患者，仍偶尔提出早期发现筛查策略（例如，对吸烟者13或BRCA携带者进行低剂量螺旋计算机断层扫描成像）。然而，在对特定年龄的整个人群进行筛查时，今天，早期检测癌症筛查的中心舞台主要是乳腺癌的乳房X光检查和前列腺癌的PSA检测。

回顾关于乳房 X 光检查的压倒性文献14 和 PSA 筛查超出了本文的范围。15 对现有试验 16 的最新荟萃分析显示，没有或非常有限的证据表明 PSA 筛查可改善前列腺癌死亡率。只有具有明显质量缺陷的试验表明，乳腺X线摄影对乳腺癌特异性死亡率有益。7 我们承认，仅筛查一种特定癌症后，可能很难证明全因死亡率的降低。然而，全因死亡率是唯一不能被错误分类的结局，并考虑了可归因于筛查的医源性死因。PSA 筛查和乳腺 X 线摄影的全因死亡率的相对风险估计值均为 0.99-1.00，置信区间极窄。7、16挪威 17、荷兰18 和丹麦 19 基于人群的筛查项目的最新观察数据也不支持乳房 X 线摄影筛查对乳腺癌死亡率的任何临床意义获益。14

提前期偏差，即通过筛查检测癌症与未进行筛查时预期检测之间的时间，是筛查过程中的关键因素。我们承认，从患者的角度来看，治疗晚期或转移性肿瘤并不等同于治疗小的局部肿瘤。但是，如果早期检测筛查对死亡率没有益处，则等同于自欺欺人。根据最近的一项荟萃分析，由于过度诊断，PSA 筛查导致每 1000 名筛查男性中多诊断出 7 例前列腺癌，同时，对前列腺癌死亡率的影响为零或最多每 1000 名筛查患者中减少 10 例死亡。16 当人们权衡社会负担，即让七名患者接受手术和辅助治疗以治疗通过筛查发现的早期癌症，而充其量少一名需要更积极治疗的晚期患者时，后一种情况是否可取是值得怀疑的。

3.2 预防性筛查

子宫颈癌和结直肠癌的预防性筛查已被广泛采用。与早期检测筛查相比，这些好处似乎更强大，也更无争议。宫颈预防性筛查试验的随机试验数据很少，但观察性数据表明有很大的益处。20、21对于结直肠癌，使用软式乙状结肠镜检查的随机试验表明，特定病因的发病率和死亡率降低22;目前正在进行结肠镜检查筛查的随机试验。23

4 过度诊断

直到 1990 年代，癌症过度诊断的概念才广为人知，直到几年前，它作为癌症筛查引入的真正临床问题受到激烈争议。现在很明显，过度诊断是癌症筛查的首要问题之一。15,24-27 矛盾的是，通过筛查过度诊断的危害越大，越多的人带着癌症的标签存活下来（因为它被过度诊断，如果不被发现，它永远不会伤害或杀死他们），筛查就越受欢迎。患者权益保护团体越来越大，人们相信筛查挽救了他们的生命，越来越多的人被说服接受筛查。

过度诊断被定义为检测到在个人一生中不会导致症状或死亡的疾病或病症。过度诊断在有症状患者的管理和治疗中并不是一个重大挑战。然而，在基于人群的癌症筛查中，对整个无症状和假定健康的个体群体进行潜在疾病检测，过度诊断是一个主要危害。筛查越重复，无症状恶性病变的出现频率越高，过度诊断的风险就越大。因此，每避免一次癌症死亡，就会有许多人接受癌症诊断，如果他们没有接受筛查，他们就不会经历。26

随着更多的筛查测试被推向市场，并在当前的个性化诊断时代做广告，能够更多地获得这些（通常是昂贵的）测试的人实际上可能面临更高的过度诊断和管理不善的风险。矛盾的是，富人可能会因过度筛查和医源性疾病而健康状况恶化，因为他们比不太富裕的公民和更弱势的人群消费更多的误导性、浪费性信息。28

过度诊断是早期发现和预防性筛查的潜在问题。超过20%的乳腺癌和超过一半的前列腺癌最有可能被过度诊断。对于预防性筛查，对癌前病变（如结直肠息肉或宫颈癌前瘤变）的过度诊断也是一个挑战。受影响的患者数量比癌症患者多，但治疗通常侵入性和危害性较小。

5 危害

最近的调查显示，大多数人群筛查计划在降低癌症死亡率方面并不成功，因此问题出现了，它们是否造成了任何伤害——除了浪费资源和可能频繁而严重的治疗副作用之外。简短的回答是，不可避免地，是的。对健康人群进行干预，并向一部分人传达他们可能患有癌症，但需要进一步的诊断检查来确认或排除诊断，可能会产生深远的影响。不言而喻，这一信息引起了担忧和存在的担忧，确诊的癌症诊断会给患者带来严重的、压力引起的精神和躯体结果，现在也已经牢固地确立了29， 30 无论癌症是否被过度诊断、可治愈或已经转移和致命。生存恐惧、艰难的治疗选择、具有短期和长期生活质量障碍的侵入性治疗、对复发的恐惧、耻辱感、社会孤立和其他与癌症现实相关的压力可能都可能导致平均而言，几乎三分之一的癌症患者符合精神疾病的标准。31

该人群中精神疾病发病率的上升始于癌症诊断之前或诊断过程中，癌症诊断后发病率达到峰值。30 精神疾病的急剧上升与自杀、29、32 医源性和非医源性损伤 33 以及严重心血管事件的类似增加相吻合。29、32基于人群的筛查计划确保不必要地将很大一部分人口投入到通过诊断过程和接受癌症诊断后遇到的一系列危险中。

6 讨论

近半个世纪过去了，抗癌战争还没有取得决定性的胜利。主要进展主要发生在治疗而不是预防方面。因此，我们建议从根本上重新考虑癌症控制领域的策略和优先事项。34 尽管越来越多的证据表明，大多数常用的检测方法弊大于利，但癌症筛查仍被宣传为当前和未来癌症控制的基本组成部分。应该停止目前普遍推动人们进行癌症筛查测试，但效果甚微，而且利弊平衡令人怀疑。人们应该冷静而客观地了解情况，知情的不参与应该是一种可接受的选择。因此，需要放弃将此类筛查的高出勤率作为医疗保健的质量指标。

在广泛使用后，早期检测筛查试验（如乳房X光检查和PSA筛查）传达阳性益害比的证据已经减少，而不是增加。癌症的大量过度诊断已不再有争议。例如，这导致瑞士医学委员会提议废除乳房X光检查计划。35 经过近三十年的工业规模的机会主义 PSA 测试，以及对死亡率趋势的广泛评估，益处的证据仍然如此不令人信服，以至于美国预防服务工作组现在完全让患者和医生来决定该怎么做.15 另一方面，危害如此之大，以至于即使是 PSA 测试的开发者——在《纽约时报》的一篇独特的专栏文章中——也感到遗憾他的发现是因为它造成了如此多的痛苦。36

早期发现癌症筛查缺乏成功并不完全令人惊讶。当细胞数量约为 10 时，首先发生恶性转化的细胞必须繁殖多次才能检测到癌症9.由于增长率的巨大变化，这个过程通常需要数年或数十年的时间;对于乳腺癌，它可能已经在子宫内开始。37 因此，通过一年或几年（提前期）的筛查来推进诊断仅占肿瘤生长和进展时间的一小部分。因此，许多癌症在这么短的时间内从可治愈阶段发展到无法治愈阶段的假设可能过于乐观。

关于未来筛查工具可能比现有筛查工具性能更好的预测很多。例如，新颖、高灵敏度的成像技术、循环肿瘤DNA检测和蛋白质组生物标志物正在开发中。6 毋庸置疑，我们同样希望，性能比目前更好的筛查测试将重见天日。然而，我们也担心，这些测试被添加到筛查的武器库中，也可能导致进一步的过度诊断、过度治疗（与任何可能的益处无关的危害）和污名化，以及筛查计划、诊断检查、治疗和监测的成本不断上升。而且，不能保证诊断强度增加后的过度诊断仅限于记录已经不堪重负的癌症：神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤以及甲状腺癌、乳腺癌和前列腺癌。大多数癌症部位和类型的过度诊断可能确实是诊断强度增加的不可避免的结果。24

7 结论和取消执行的后续步骤

半个世纪以来，不分青红皂白地对整个人群进行早期检测筛查以检测无症状癌症，作为改善癌症控制的策略，得到了高度推广，几乎被美化了。实施筛查计划的长期先决条件被忽视了。38 而且，很少有人公开听到关于深刻的伦理困境的讨论——也适用于随机试验 39——当普通人群被接近进行大规模医学实验时。随着时间的流逝，科学界和医疗保健界都出人意料地不愿意接受越来越多的证据，即广泛的基于人群的癌症早期检测筛查并没有达到我们的期望，并且确实对大量健康个体造成了相当大的伤害。

根据过去的记录，基于人群的癌症筛查的未来可能更多地在于预防性筛查，而不是对已经浸润的癌症的早期检测。因此，应放弃基于人群的早期检测方法。这将释放大量资源，这些资源可能用于有效的癌症预防计划和其他干预措施，这些干预措施对改善公共卫生有强有力的证据。它还可能释放资源，用于发现早期检测是否可以成功地应用于选定的高危个体，而不是整个人群。高危人群筛查的例子包括但不限于重度吸烟者肺癌的螺旋CT扫描;肝硬化肝细胞癌的监测;或对BRCA携带者进行强化乳腺X线摄影筛查。它还可能影响预防性筛查策略，例如对遗传性息肉病患者进行强化结直肠癌筛查。关于新生物标志物和候选精密工具的证据的快速积累也为在相对较小的高危人群中进行更有限、更精确的筛查提供了新的机会。然而，这种精确筛查是否能够最大限度地提高益处并减轻过度诊断和危害的负担仍然是一个悬而未决的问题。

癌症预防和控制界应该面临艰难的公众和提供者教育挑战。如果早期检测筛查确实没有我们想象的那么有用和更有害，那么一个主要问题是如何摆脱其广泛的人群认可。一种选择是争取在人口一级取消其使用。这最好是以有组织的方式进行，使用研究方法，以便能够衡量其效果。第二种选择是改变和缩小推荐的年龄范围，减少筛查间隔的频率，从而减少这些筛查测试的总采用率。第三种选择是更多地关注筛查的共同决策方面。例如，人们可以提出筛查建议，作为选择自己不想经历的疾病，而不是延长寿命的成熟策略。40 这可能更现实，更尊重人们的意愿，而不是使筛查完全不可用。尽管如此，我们仍然需要对自己和我们的患者诚实地了解筛查可以达到什么目的以及（大部分）无法实现什么。