体重的维持是通过神经元信号、激素和肠脑相互作用的复杂网络来调节的，这些网络可以适应食物摄入和能量消耗。定义潜在神经回路的性质以及如何实现反馈调节对于理解肥胖及其伴随的病理（如2型糖尿病和心血管疾病）的发展非常重要。在《科学》杂志一篇综述中，Brüning和Fenselau讨论了我们对支撑食物摄入，能量消耗和全身代谢的神经通路的理解，并讨论了这些知识如何为治疗肥胖提供新的治疗靶点。

 Integrative neurocircuits that control metabolism and food intake | Science

摘要

越来越多的超重和肥胖人群表现出过多肥胖相关疾病的倾向，例如 2 型糖尿病、心血管疾病、某些类型的癌症以及神经退行性疾病。由于能量稳态和外周代谢都是通过大脑协调的，因此迫切需要定义代谢调节的基本神经生物学机制，并确定这些途径的改变如何促进肥胖发展和肥胖相关代谢紊乱的发作，以设计这些流行疾病的治疗干预措施。

下丘脑的弓形核（ARC）整合了多种激素和神经元输入，发出生物体营养可用性的信号。该下丘脑控制系统的核心包括两个神经元群，它们在调节进食行为、能量消耗和燃料代谢方面发挥着几乎相反的功能。刺鼠相关肽（AgRP）神经元在能量不足的情况下被激活，被瘦素和胰岛素的燃料通讯信号抑制，并促进觅食和食物消耗。前阿片黑皮质素（POMC）神经元在正能量平衡和相关荷尔蒙变化的状态下被激活，减少食物摄入并增加能量消耗。过去20年的大量研究表明，这种回路的改变与小鼠模型和人类的肥胖发展有因果关系。

高通量单细胞和单核RNA测序方法的最新发展使得能够以前所未有的分子分辨率定义细胞亚群。应用这些技术最近导致在下丘脑中鉴定出许多额外的食物摄入和代谢调节神经元和非神经元细胞群。同时，功能分子系统方法不仅可以描述这些新发现的细胞类型在代谢控制中的功能作用，还可以定义神经元网络组织以及评估它们在自由行为动物中的活性。这些实验表明，代谢调节神经元在不同的时间尺度上受到调节，包括对食物线索的感官感知、源自胃肠道的后摄入信号以及更多的长期激素介质。这些信号的整合有助于以同种异体的方式微调代谢适应和相关行为。这些研究在很大程度上提高了我们对中枢神经系统依赖性代谢控制的基本原理的认识。他们还允许定义对抗代谢疾病的新策略。审查报告强调了这些最近的进展。

展望

进一步扩展这些发展将允许更全面地了解保守代谢调节细胞类型和神经回路，不仅在啮齿动物模型中，而且在人类中。这些新知识将有助于定义它们的失调如何与代谢紊乱的发展相关联。此外，这些研究将有助于阐明有前途的新型抗肥胖疗法的作用方式。这些包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以及新开发的用于肠道衍生肽不同受体的多激动剂，临床研究为减轻体重和改善代谢提供了有希望的疗效的证据。此外，对代谢调节细胞类型的分子特征及其网络相互作用背后的突触机制的更深入见解具有培育代谢疾病替代治疗策略发展的潜力。

食物相关信号在代谢控制中的下丘脑整合。

下丘脑中促进饥饿和饱腹感的关键神经元细胞类型在不同时间尺度上整合营养相关信号：（i）对食物的感觉知觉，（ii）摄入后肠道衍生信号，以及（iii）传达生物体能量状态的激素信号。除了进食外，这些神经回路还根据生物体的能量状态适应外周组织中的多种行为和其他生理参数。

全身代谢必须根据食物摄入量的变化不断调整，甚至为营养供应的预期变化做好准备。因此，大脑将多个稳态信号与许多预测未来能量供应偏差的线索整合在一起。最近，我们对这些调节原理背后的神经通路的理解 - 以及它们在下丘脑中的收敛作为食物摄入，能量消耗和葡萄糖代谢的关键协调者 - 已经揭示。这些进展改变了我们对代谢生理学的大脑依赖性控制的看法。在本综述中，我们讨论了有关这些途径的改变如何促进肥胖和2型糖尿病等流行代谢疾病发展的新概念，以及这些新兴知识如何为其治疗提供新的靶点。