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新冠病毒能让细胞融合,可能是脑雾的病理基础

已有 2402 次阅读 2023-6-8 07:07 |系统分类:海外观察

19061210日,诺贝尔生理学或医学奖的颁奖仪式正在瑞典斯德哥尔摩音乐厅举行。人们翘首以盼,急于一睹获奖者的风采。这一年,卡米洛·高尔基(Camillo Golgi,以下简称“高尔基”)和圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔(Santiago Ramón y Cajal,以下简称“卡哈尔”)共享了诺奖奖牌。

高尔基和卡哈尔均是非常杰出的神经学家和组织学家:高尔基发现神经元可以用硝酸银染色,从而将神经可视化,使观察神经组织变为可能;卡哈尔改良了高尔基发明的染色法, 进一步观察到了神经元完整的突起, 并对神经系统的结构进行了一系列研究。

有趣的是,虽然他们的研究方法同源,但他们对神经系统的结构却持有截然不同的观点。在颁奖仪式上,他们仍然很“敬业”地将学术争论进行到底:高尔基支持“网状理论”(the reticular theory),认为神经系统是一个连续的网状结构,不同神经细胞突起相互融合成网状,类似循环系统的动脉和静脉。他在颁奖典礼上直接质疑卡哈尔提出的“神经元学说”—— 卡哈尔认为神经元是独立的单位,突起互不融合,但可以通过特殊的结构(后来被命名为“突触”)传递信号。

如今,我们已经知道卡哈尔的“神经元学说”才是正确的。


不过最近关于COVID-19的一项研究,给这个故事增加了素材,研究提示,COVID-19可能具有让细胞融合的病变,在大脑内则是让神经元失去独立性,多个神经元变成了相互融合的状态,而这种状态可能是导致神经系统病理表现的原因,例如常见的脑雾可能就是这种病理基础。

在所有COVID-19的症状中,最令人不安的症状之一是“脑雾”。受害者报告头痛、注意力不集中和健忘。现在,研究人员已经表明,SARS-CoV-2会导致脑细胞融合在一起,破坏它们的交流。尽管这项研究仅在实验室培养皿中的细胞中进行,但一些科学家表示,这可能有助于解释大流行中最令人困惑的症状之一。

“这是重要的第一步,”德国神经退行性疾病中心的生物化学家Stefan Lichtenthaler说,他没有参与这项工作。研究人员已经知道SARS-CoV-2可能导致某些细胞融合在一起。死于严重 COVID-19 的患者的肺部通常布满称为合胞体的大型多细胞结构,科学家认为这可能会导致该疾病的呼吸道症状。与其他病毒一样,SARS-CoV-2可能会刺激细胞融合,以帮助其扩散到整个器官,而不必感染新细胞。

为了观察这种细胞融合是否可能发生在脑细胞中,昆士兰大学的神经科学家Massimo Hilliard和他的同事首先对两个小鼠神经元群体进行了基因工程改造:一个表达红色荧光分子,另一个表达绿色荧光分子。如果两者在实验室培养皿中融合,它们在显微镜下会显示为亮黄色。这就是研究人员在将SARS-CoV-2添加到含有两种类型细胞的培养皿中时所看到的,他们今天在《科学进展》上报道。同样的融合发生在人脑类器官中,即由干细胞产生的所谓迷你脑

关键似乎是血管紧张素转换酶 2 (ACE2),这是已知 SARS-CoV-2 靶向的哺乳动物细胞表面表达的蛋白质。该病毒使用一种称为刺突的表面蛋白与ACE2结合,触发病毒融合到细胞中并释放其内部的遗传物质。似乎,感染细胞中的刺突蛋白也可能使细胞上的其他ACE2触发与邻近细胞的融合。当研究小组设计神经元来表达刺突蛋白时,只有也表达ACE2的细胞才能相互融合。这些发现与先前在肺细胞中的工作相似:ACE2受体似乎在SARS-CoV-2感染期间介导它们的融合至关重要。

然而,在实验室培养皿和类器官中看到的神经元合胞体也有一些特点,使它们从肺部看到的神经元中脱颖而出。当肺细胞融合时,只有细胞体的主要部分相互连接。相比之下,在神经元中,融合发生在离细胞体更远的地方,在被称为树突和轴突的长而细的延伸处,这对细胞 - 细胞通讯至关重要。

融合似乎破坏了这种交流。神经元通常独立放电,在整个大脑中传播信号。但90%的融合神经元同时放电,而剩下的10%保持沉默。这种大量的同步活动“几乎就像癫痫发作一样,”希利亚德说。他说,当这种微妙的沟通被打乱时,可能会导致脑雾。希拉德的研究小组此前已经表明,诱导神经元融合在秀丽隐杆线虫的神经系统中,削弱了它们感知气味的能力

“这些神经元就像连体双胞胎,它们在臀部连接,”巴顿州立医院和罗马琳达大学的精神科医生Adonis Sfera说,他没有参与这项研究。“它们能作为神经元发挥作用吗?还没有人知道。但他们很可能已经失去了一些功能。

SARS-CoV-2 infection and viral fusogens cause neuronal and glial fusion that compromises neuronal activity | Science Advances

巴斯德研究所病毒学家奥利维尔·施瓦茨(Olivier Schwartz)说,这些发现是否会在感染SARS-CoV-2的动物的大脑中站得住脚还有待观察,更不用说人类了。他和其他人说,没有人真正在死亡的COVID-19患者中寻找神经元合胞体。不过,他说,这项工作是有意义的,值得进一步探索。他还说,神经元融合可能与其他感染更多神经元的病毒(如狂犬病病毒)更相关,这些病毒感染的神经元比SARS-CoV-2通常更相关。这些发现甚至可能提供狂犬病对大脑造成严重破坏的另一个原因,Schwartz说。

“我们认为[神经元融合]可能真的很普遍,”希利亚德同意。“它只是没有被看到,”他说,“我认为它真的在我们的眼皮底下。

论文背景

涉及神经系统的传染病是由多种病原体引起的,包括细菌、真菌、寄生虫和病毒。来自不同家族的病毒,如狂犬病病毒、单纯疱疹病毒、EB 病毒、寨卡病毒、呼肠孤病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 SARS-CoV-2),可以感染神经元。

最近有研究发现,病毒感染和老年性痴呆的关系很密切。

病毒性脑部感染的特征是多种神经系统症状,包括头痛、发热、意识模糊、癫痫发作以及味觉或嗅觉丧失。在更严重的情况下,病毒性脑感染可导致脑炎和脑膜炎,以及潜在的不可逆转的神经元缺陷,如瘫痪和死亡。临床症状可能源于受感染神经元的丧失;然而,有些病毒不会杀死其宿主细胞,这些感染的慢性神经系统后遗症不能用神经元死亡来解释。因此,其他神经病理机制是这些病毒感染进展的基础,导致脑功能障碍。在非神经元组织中,包膜病毒和呼肠孤病毒使用称为梭原的特殊分子与宿主膜融合并进入细胞。然后,这些病毒劫持细胞机器以产生病毒成分,新合成的病毒梭原重新装饰细胞膜并赋予与邻近细胞融合的能力。这导致多核合胞体的形成,其允许病毒“从内部”繁殖,而无需将病毒粒子释放到细胞外空间。正如圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔(Santiago Ramón y Cajal)在100多年前所定义的那样,神经系统由离散的神经元组成,这些神经元作为单独的单元起作用,并且不将其发育或通信建立在细胞融合的基础上。保持神经元个体性对于神经系统的正确功能至关重要,并且仍然对病毒感染和由此产生的病毒梭原的存在是否会导致神经元融合和合胞体的形成,从而永久改变神经元回路和功能仍然知之甚少。



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