疫苗需关注细胞免疫

对病毒的免疫力主要有两部分组成，以抗体为核心的体液免疫，以T细胞为核心的细胞免疫。体液免疫能有效避免感染，细胞免疫能有效减少病毒复制。这是免疫系统对抗病毒的两条重要防线。面对狡猾的新冠病毒，只有充分发挥免疫系统的多种能力，才能有效抵御之。大家应该注意到一个问题，是新冠疫苗预防感染的效果不理想，但对预防重症效果尚可。至少现在病毒感染后死亡率显著下降。一方面可能是病毒本身致病力下降，另一个关键原因可能是疫苗产生的T细胞免疫功能。

《科学》最近发表观点文章，重点探讨了细胞免疫在疫苗接种后的作用。

T cell immunity to COVID-19 vaccines | Science

在非常短时间内研发出多种COVID-19疫苗是一项重大的生物医学成就，但疫苗保护作用的免疫相关机制仍有待确定。COVID-19疫苗的研究主要集中在中和抗体(NAb)应答，很少关注细胞免疫。然而，越来越多的数据表明，T细胞应答在疫苗对重症COVID-19的保护中发挥重要作用，尤其是对部分逃逸NAbs识别的病毒变异株。这些见解对使用当前的COVID-19疫苗以及开发针对COVID-19和其他传染病的下一代疫苗具有意义。

保护性免疫可由疫苗接种或感染诱导，并由适应性免疫系统的两个分支介导:抗体和记忆B细胞介导的体液免疫，以及包括辅助性CD4+ T细胞和细胞毒性CD8+ T细胞在内的细胞免疫。抗体通过结合病毒和阻止病毒进入宿主细胞来阻断感染，并且与许多疫苗的保护作用相关。对于严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)，如猕猴的免疫球蛋白G (IgG)转移研究所示，如果抗体浓度足够高，则可防止感染。

记忆性T细胞可以提供一个重要的额外免疫保护层。由于T细胞直到病毒进入宿主细胞后才识别感染病毒，因此T细胞的保护机制与抗体的保护机制不同。例如，T细胞不能阻止宿主细胞最初被感染，但一旦感染发生，它们可以迅速做出反应，以限制病毒的复制和传播(见图)。因此，T细胞免疫可能无法阻止感染的获得。然而，新证据支持SARS-CoV-2特异性T细胞免疫在预防重症疾病中发挥关键作用。

疫苗接种或感染引起的对SARS-CoV-2的免疫记忆可通过多种机制保护宿主。如果病毒突破上呼吸道的NAb防御，如果免疫机制阻止病毒传播到下呼吸道并控制病毒在肺部的复制，则仍可介导对重症疾病的保护。这种保护可能涉及抗体，但T细胞最适合通过清除病毒感染的细胞来限制病毒复制。因此，尽管理想的疫苗可防止感染，但初始感染后快速有效的免疫应答可防止疾病进展为重症。事实上，即使是具有显著和持久效力的疫苗(如麻疹疫苗)，临床保护作用也可能是通过快速控制病毒在受感染细胞中的复制和预防疾病进展来介导。

对于SARS-CoV-2，疫苗接种有4个主要目标:1防止感染;2预防传播;3预防严重类型;4预防长Covid - 19。疫苗最初推出时，免疫接种后早期较高的NAb滴度使人们希望该疫苗能够在很大程度上阻断感染和传播。然而，目前出现了两个问题，即使用现有疫苗是否仍可实现这些目标。在接种信使RNA (mRNA)疫苗后数周达到免疫峰值时观察到的高NAb滴度迅速大幅下降，通常在4 ~ 6个月内。接种腺病毒26型(Ad26)载体疫苗后，随着时间的推移，NAb滴度较持久，但在较低水平达到峰值。为提供持久保护，防止感染和传播所需的NAb血清浓度仍不清楚，但对于目前传染性很强的SARS-CoV-2变异株而言，可能要高得多。

此外，奥密克戎等SARS-CoV-2变异株表现出更强的传播力和对NAb应答的大量逃逸，这两者均降低了疫苗诱导的NAb阻断感染的能力。抗体水平下降和病毒变异株出现的联合作用迫使我们重新调整对当前COVID-19疫苗的预期。对获得性感染的保护效力似乎是短暂的，并且对奥密克戎的保护效力有限，即使在第三和第四次mRNA疫苗加强剂后也是如此。相比之下，对重症疾病的保护效力在其他方面健康的人中基本上得以维持。例如，在奥密克戎病毒激增期间，来自南非的数据表明BNT162b2和Ad26.COV2。即使在没有高滴度NAbs的情况下，美国疫苗仍可提供强大的预防住院的保护作用。这些数据提示，有其他机制可预防重症疾病。

免疫系统的多层次有助于免疫记忆和对病毒的保护性免疫。B细胞产生的抗体反应分两波产生。短寿命浆细胞通常不进入生发中心(GC)，并具有快速产生高滴度低质量抗体的功能。第二组B细胞进入GC，在那里它们经历体细胞超突变和亲和力成熟，从而产生更高质量的抗体。长寿的浆细胞从GC中产生并迁移到骨髓，在那里它们产生高质量的、具有亲和力的成熟抗体。GC的另一个输出是记忆B细胞池，这是高质量抗体序列的细胞存储单元。这些记忆细胞持续存在，并且在再次感染(或加强接种疫苗)后，可以迅速转化为浆细胞，产生新的抗体，并种植新的GCs，以重新启动抗体亲和力成熟。对于COVID-19疫苗，尽管血清抗体滴度迅速下降，但记忆B细胞非常持久，可能与记忆T细胞一起有助于预防疾病。

T细胞识别与人类白细胞抗原(HLA)ⅰ类或ⅱ类分子形成复合物的短肽。记忆性T细胞识别由HLA分子呈递的同源肽后，可迅速发挥效应功能，抑制病毒复制，限制感染，防止病毒在宿主内扩散。例如，CD8+ T细胞直接杀死感染细胞并产生抗病毒细胞因子，以及将更多免疫细胞募集到感染部位的炎症分子。CD4+ T细胞参与免疫的各个方面，包括支持GC中的B细胞应答;一些CD4+ T细胞也可具有与CD8+ T细胞相似的直接抗病毒特性。记忆T细胞一旦产生，可在人体中稳定维持数十年，并且SARS-CoV-2特异性记忆T细胞在接种疫苗或感染后持久存在。

由于抗体和T细胞识别病毒并通过不同机制发挥保护作用，因此病毒突变对免疫逃逸的影响是不同的。NAbs识别病毒蛋白上的构象表位，通常通过阻断病毒外壳蛋白与宿主细胞进入受体的结合来介导其效应。在SARS-CoV-2中，NAbs与刺突蛋白受体结合域(RBD)和n末端结构域(NTD)结合，从而阻断与宿主受体血管紧张素转换酶2 (ACE-2)的结合。刺突RBD和NTD的突变可显著影响抗体结合。来自抗体的免疫压力可能驱动刺突蛋白的进化，导致疫苗接种或感染诱导的NAbs不完全中和新病毒变异株。同样，多种治疗性单克隆抗体对当前的SARS-CoV-2变异株已失去效力。

相比之下，T细胞识别短的8- 15个氨基酸的线性肽，这些线性肽不局限于大多数突变发生的刺突RBD和NTD结构域。因此，T细胞对各种变异体(如奥密克戎)的应答基本保持完整，>80%的T细胞表位在各种变异体中保守。此外，如果发生了T细胞表位逃逸，hla肽呈递的差异提示，导致一个人逃逸T细胞免疫的突变不太可能在另一个人身上发生。总体而言，新出现的病毒变异极大地影响了抗体的中和作用，但迄今为止对T细胞应答的影响很小。

有什么证据表明记忆T细胞有助于对SARS-CoV-2的保护性免疫?在B细胞缺陷的癌症患者中，CD8+ T细胞应答与病情较轻相关。猕猴体内的CD8+ T细胞耗竭研究表明，CD8+ T细胞对SARS-CoV-2攻击具有保护作用。此外，在猕猴体内，尽管奥密克戎NAb滴度中等，但疫苗对实验性奥密克戎攻击的免疫失败与缺乏奥密克戎特异性CD8+ T细胞相关。此外，在没有高滴度NAb的情况下，对重症疾病的强大保护作用提示T细胞应答发挥了作用。由奥密克戎亚变异株驱动的SARS-CoV-2感染激增，这些亚变异株基本上逃避了NAb的应答，但住院率、入住重症监护病房率和死亡率并未成比例增加。感染和重症疾病之间的脱节提示人群免疫水平较高，这可能包括体液免疫和细胞免疫。总之，这些观察结果支持细胞免疫，特别是CD8+ T细胞应答在促进疫苗保护重症COVID-19方面发挥作用。此外，CD8+ T细胞对变异株的持久性和反应性提示，对于越来越多地逃逸NAbs的病毒变异株，CD8+ T细胞在预防重症疾病方面具有相关性。

未来的一个关键问题是如何利用COVID-19疫苗优化T细胞免疫。使用目前基于mRNA或载体的疫苗进行加强应可提高刺突特异性细胞免疫，但我们需要更好地了解哪些T细胞亚群可预防疾病。在下一代疫苗中加入其他免疫原(如SARS-CoV-2核衣壳或膜蛋白或保守区域)是扩大细胞免疫的另一种策略。这些方法也可能有助于泛β冠状病毒疫苗的开发。疫苗诱导的记忆T细胞是否在进入黏膜的部位建立长期驻留，从而产生持久保护作用也很重要。

另一个知识缺口是，与当前的加强疫苗相比，更新的加强疫苗是否会提高临床疗效。最近的临床数据提示，与基于祖先刺突的疫苗加强免疫相比，表达祖先刺突的二价mRNA疫苗加强免疫可使Omicron BA.1 NAb滴度提高不到2倍。目前还没有关于这些更新疫苗的T细胞应答的报道。NAb滴度小幅升高在预防奥密克戎感染方面的临床意义尚不明确。

未来的研究应确定T细胞促进疫苗效力的精确机制，包括黏膜驻留T细胞的作用、最佳记忆T细胞分化状态，以及SARS-CoV-2逃逸T细胞免疫的作用(如果有的话)。T细胞应答应纳入保护作用的免疫相关研究。此外，未来的研究应确定监测T细胞应答的最佳方法。深入了解T细胞免疫在预防SARS-CoV-2感染和疾病中的作用，将为改进现有疫苗的使用和开发新一代疫苗奠定基础。