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阿尔茨海默病药物lecanemab遇到麻烦

已有 1524 次阅读 2022-11-28 13:24 |系统分类:海外观察

一名65岁的妇女最近死于大量脑出血,一些研究人员认为这与药物有关。她正在接受一种有希望的实验性治疗,以减缓由早期阿尔茨海默病引起的认知能力下降。《科学》杂志获得的一份未发表的病例报告中描述的临床试验死亡病例,是第二次被认为与一种名为lecanemab的抗体有关。新披露的死亡事件加剧了人们对其安全性的质疑,以及如果监管机构最终批准,lecanemab应该在多大范围内使用。 (2022927日,日本制药巨头卫材公司和美国生物技术公司渤健说,3期临床试验数据显示,它们共同研发的治疗阿尔茨海默病药物lecanemab能够较明显地减缓早期患者的疾病进程,达到了研究主要目标。卫材计划20233月底前在美国、欧洲和日本申请取得药管部门使用授权。)

Second death linked to potential antibody treatment for Alzheimer’s disease | Science | AAAS

作为试验的一部分,这名妇女接受了这种抗体的注射,她患上了中风,并出现了以前用这种抗体出现过的一种肿胀和出血。这种抗体可以结合并去除淀粉样蛋白的形式,这种蛋白质被广泛认为是导致阿尔茨海默症的原因。在芝加哥西北大学医学中心的急诊室诊断出中风后,她接受了一种常见的溶栓药物干预治疗,即强力的抗血栓药物组织纤溶酶原激活剂(tPA)。根据病例报告,她的大脑外层立即出现大量出血,几天后该女子死亡。

西北大学研究阿尔茨海默症的神经病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼(Rudolph Castellani)应患者丈夫的要求进行了尸检,他说这个病例非常戏剧性。这份由卡斯特拉尼合著的报告得出的结论是,这名妇女和另一名与lecanemab有关的死亡患者一样,在她的许多大脑血管周围都有淀粉样蛋白沉积。这种既存的疾病,在阿尔茨海默症患者中都有发现,在普通人群中也有较小程度的发现,通常只有通过尸检才能发现。这可能导致了她的脑出血因为每两周注射一次的lecanemab使血管发炎并削弱。当暴露于tPA时,血管明显破裂,即使在一些传统的中风病例中,tPA也会导致脑出血。

卡斯特拉尼说:“这是一记连击。毫无疑问,这是一种由治疗引起的疾病和死亡。如果这个病人没有接受血液透析,她今天就会活下来。(卡斯特拉尼说,他的评论反映了个人观点,没有得到西北大学的审查或批准。病人的丈夫告诉《科学》杂志,他授权卡斯特拉尼公开谈论他妻子的病例。《科学》杂志同意不公布两人的姓名,以保护该家庭的隐私。)

卡斯特拉尼的合著者和其他研究人员说,新披露的死亡表明tPA和可能其他低效血液稀释剂对接受抗淀粉样抗体药物(包括lecanemab)的阿尔茨海默病患者构成了安全考虑。《科学》杂志获得了30页的试验参与者同意书,上面有关于血液稀释剂的警告:“你可以继续使用这些药物,但你和研究人员应该讨论出血的风险,因为预防血栓的药物和[lecanemab]都与轻微的脑出血风险有关。它没有直接解决tPA问题。

这名妇女的丈夫说,有关她死亡的事件已经完全披露给了芝加哥的合同研究机构大湖区临床试验(Great Lakes Clinical Trials),该机构为他的妻子提供了lecanemab,作为该抗体国际多中心研究的一部分。他参加了五大湖首席研究员、精神病学家杰弗里·罗斯(Jeffrey Ross)和一位曾参与他妻子中风治疗的西北大学医生的尸检会议。据罗斯的丈夫说,罗斯在会议上说,他已与卫材公司(Eisai Co.)分享了此案的细节。卫材公司是一家日本公司,最初与瑞典公司BioArctic共同开发了lecanemab,并与美国生物技术合作伙伴Biogen共同赞助了这项试验。罗斯没有回应记者的置评请求。

卫材公司拒绝就这名女子的情况置评,包括该公司是否知道她的死亡。该公司在给《科学》杂志的一份声明中说:“所有现有的安全信息表明,lecanemab疗法与整体或任何特定原因的死亡风险增加无关。它还拒绝描述该妇女试验中的其他死亡案例,理由是需要保护参与者的隐私,不过它表示,在较早的一项有安慰剂组的小型试验中,接受勒卡奈布治疗的人的死亡频率没有比这高。卫材公司的声明指出,任何安全信息都将报告给监管机构和试验的主要调查人员。

本周卫诚公司将首次公布名为Clarity AD的三期临床试验的详细情况,该试验招募了约1800名有早期阿尔茨海默氏症症状的患者。外部科学家急切地想要仔细研究这些数据,以评估9月份在一份简短的新闻稿中宣布的温和益处——服用lecanemab的人比18个月服用安慰剂的人大脑中的淀粉样蛋白减少,认知能力下降减少27%——是否有效,是否超过了任何安全担忧。

如果获得批准,lecanemab将成为第二种进入临床的抗淀粉样蛋白药物。最近由卫材和百健共同批准的治疗阿尔茨海默症的药物Aducanumab,现在以Aduhelm的名字上市。但许多阿尔茨海默症研究人员质疑aducanumab有效的证据,并对它获得美国FDA批准感到惊讶。

现在,一些人敦促对其潜在继任者保持谨慎。波士顿大学的神经科学家安德烈亚斯·查里迪姆(Andreas Charidimou)为《科学》杂志审阅了这名女子的死亡报告,他说:“(监管机构)应该认真考虑这份病例报告,因为我们在讨论严重的副作用。”“当有如此多的未知时,最好还是保守一些。

"她的身体着火了"

上周,在接受《科学》杂志采访时,这位已故女性的配偶在描述妻子因中风症状进入急诊室后令人震惊和混乱的场景时,有时会被情绪所征服。他向医生们通报了lecanemab试验的情况,并联系了大湖区,后者提供了有关抗体信息的网络链接。在主治医生浏览了网站后,护理团队建议注射tPA,称其风险相对较小。

当他们给她注射的时候,她的身体就像着火了一样。她一直在尖叫,大概有八个人才把她按住。”“这太可怕了。每个人都跑过来问到底发生了什么事?’”他补充说,他的妻子被注射了镇定剂,被送进了重症监护室。一位牧师来做病人的膏油祷告。

这位丈夫说,不久之后,他的妻子出现了一系列癫痫,被戴上了呼吸机。几天后,家人同意切断设备,她去世了。她的医生告诉他,他们以前从未见过在这种情况下出现如此大规模的出血,他们想把这个病例的细节写在医学杂志上。

Lecanemab的靶点是淀粉样蛋白β的可溶性原纤维版本,它也与细胞外淀粉样蛋白沉积结合,即斑块,这是阿尔茨海默病的一个标志,尽管结合更弱。其他抗体,包括Aduhelm抗体,与这些斑块结合更强。许多医生和阿尔茨海默症专家已经建议不要将Aduhelm和血液稀释剂混合使用。

STAT最近报道称,在lecanemab的三期临床试验中,一名80岁的男性死于脑出血,这可能与实验抗体和血液稀释剂阿哌沙班(Eliquis)之间的相互作用有关。医生通常给心房纤颤患者开此药,心房纤颤是一种不规则的心跳,可导致中风或心力衰竭。根据STAT,卫材在试验不良事件报告中承认,其药物可能是导致致命脑出血的原因之一。(这种由家庭成员、医生或其他人提交给FDA的报告,不被视为试验治疗导致事件的证据。)但该公司后来称死亡与此无关,美国统计局表示,此案仍在调查中。

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这张来自人脑额叶表面的血管显微照片显示了淀粉样斑块(蓝色)如何取代血管平滑肌(红色)。研究人员说,血管膜(绿色)在用抗淀粉样蛋白抗体治疗后会发炎、变弱,并容易出血。

这名因中风而接受tPA治疗后死亡的妇女在整个lecanemab试验期间一直保持身体活动。大约一年前,她从一份需要复杂沟通和分析技能的专业工作中退休,但她一直保持着公民参与。

18个月的核心试验中,该妇女可能接受抗体或安慰剂。但毫无疑问,她在死亡前一个月被注射了这种抗体,这是一项开放标签试验扩展的一部分,在该试验中,想要服用这种实验性药物的参与者可以这样做。

在《科学》杂志的要求下,几名没有参与试验或护理该妇女的医生和研究人员审阅了病例报告,并同意该杂志的发现,即lecanemab可能导致了她的死亡。他们说,这名妇女可能在试验的第一部分接受了安慰剂,因为她血管中的炎症通常发生在抗淀粉样蛋白抗体治疗的最初几周。她的丈夫对此表示赞同,并回忆说,在核心试验期间,她并没有出现在试验延长期间每次注射药物后所经历的头痛。

卫材公司在声明中说,很难确定是什么导致了任何特定患者的死亡,特别是当他们是老年人,有多种医疗问题,最近可能接受了急性疾病的伴随治疗或干预。

南安普顿大学(University of Southampton)的神经病理学家、百健的顾问詹姆斯·尼科尔(James Nicoll)是被要求审阅这份报告的人之一。他说,虽然没有一个病例能证明有害的副作用,但这一死亡暴露了一个非常合理的担忧Nicoll称,如果这种抗体获得批准并广泛使用,lecanemab和血液稀释剂的联合使用是你应该密切关注的事情

FDA将如何决定?

去年9月,卫井和百健制药宣布,lecanemab比之前任何淀粉样蛋白靶向疗法都更明显地减缓了早期阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降,这一消息上了头条。这一结论是基于痴呆症的标准化临床测量,该测量利用了患者、家庭成员、护理人员和卫生专业人员对记忆、判断、个人护理和其他因素的观察。但是,对于这种适度的减缓是否会转化为患者或他们的亲人能感受到的好处,临床医生们持不同意见。

与其他抗淀粉样蛋白抗体试验一样,许多在3期试验中接受lecanemab的患者出现了淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)——一种描述大脑肿胀和出血的术语。在服用该药物的患者中,超过21%的人出现了ARIA;卫材和百健的新闻稿称,17%的患者出现了脑出血,但没有一例ARIA病例危及生命。

尽管如此,认为lecanemab导致该妇女死亡的一个原因是,她的尸检发现广泛的脑淀粉样血管病(CAA),在这种情况下,淀粉样沉积逐渐取代血管壁的平滑肌。CastellaniNicoll和其他检查过她病例的人怀疑,当lecanemab做了它应该做的事情:从大脑中剥离淀粉样蛋白时,CAA使她的血管容易弱化。根据西北大学报告的作者和独立CAA或阿尔茨海默病专家的说法,tPA治疗可能会破裂这些削弱的血管,导致严重的aria和明显致命的脑出血。

STAT统计,近一半的阿尔茨海默氏症患者也有caa -包括一名男子,他的死亡之前被认为与联合使用lecanemab和血液稀释剂有关。卫材用通常用于检测中度或严重CAA的测试筛选潜在试验参与者。例如,申请者进行了核磁共振脑部扫描,如果扫描显示有超过四处微出血”(微小出血)或其他可能患有严重CAA的迹象,就不允许入学。但研究CAA的查里迪牟姆说,这种情况很难发现。这两例死亡病例表明,即使是在试验人群中,也有一些严重CAA患者没有通过检查。

范德比尔特大学(Vanderbilt University)专攻CAA的内科医生和神经科学家马修·施拉格(Matthew Schrag)说,许多患有CAA的阿尔茨海默氏症患者还患有其他疾病,比如通常用血液稀释剂治疗的心房纤颤。施拉格为《科学》杂志评估了这名女子的死亡报告。这意味着,如果lecanemab获得批准并广泛上市,那么很大一部分患者可能会接受这两种风险因素的治疗。Charidimou说,培训医生解释CAA测试将是确保脆弱的阿尔茨海默病患者和他们的照顾者得到适当的信息和警告lecanemab可能的危险的关键。

肯塔基大学神经科学家Donna Wilcock说,如果仔细观察Clarity AD的数据证实了两家公司的新闻稿,lecanemab仍然可以帮助那些没有中度或严重CAA的早期阿尔茨海默氏症患者,她也审阅了关于死亡的报告。“即使这(仅仅)意味着612个月的时间来了解他们的孩子是谁,但这对痴呆患者和他们的家人来说是有意义的。”

但是,Wilcock补充说,FDA应该要求对CAA进行细致的筛查,并对同时使用tPA发出警告。“如果很多(lecanemab)因普通中风而住院的人最终死亡,这将使该领域倒退几十年。”FDA已承诺在202316日前做出是否批准lecanemab的决定,并对其使用施加任何条件。




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