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用病毒治疗炎症性肠病的新策略 精选

已有 3589 次阅读 2022-11-30 09:45 |系统分类:海外观察

常言说,一物降一物,细菌噬菌体能特异性攻击特定细菌。利用这个特点,前苏联科学家用噬菌体治疗细菌感染取得了许多成果。随着耐药菌问题的严重性,促使人们寻找抗生素以外的细菌治疗策略,其中噬菌体是一种理想的方法。科学家甚至考虑使用多种类型的噬菌体,实现调控肠道菌群健康治疗炎症性肠病这种典型肠道菌群紊乱疾病的目的。这是最近发表在《细胞》上的最新研究核心思想。这次研究是利用噬菌体靶向肺炎克雷伯氏菌菌株我有一个想法是,能否使用噬菌体来靶向清除导致中国人大量感染的幽门螺旋杆菌。如果可以,则能解决这种细菌难以根除,必需采用多种药物联合治疗的问题。当然如果能针对结合杆菌,那么更有价值了。结核杆菌仍然是当今时代的医学难题。

Muñoz AB, Stepanian J, Trespalacios AA, Vale FF. Bacteriophages of Helicobacter pylori. Front Microbiol. 2020 Nov 12;11:549084. doi: 10.3389/fmicb.2020.549084. PMID: 33281754; PMCID: PMC7688985.

炎症性肠病(IBD)是肠道的慢性疾病,其中遗传和环境适应不良导致宿主细胞与各种肠道细菌(称为微生物群)之间的通信中断Federiciet等在《细胞》介绍他们雄心勃勃和系统的方法,以靶向与IBD发展相关的细菌。

微生物群的组成因人而异,肠道细菌物种生态失调,其丰富度和多样性低于正常水平IBD的共同特征这种多样性的减少与免疫反应受损和细胞屏障问题有关,细胞屏障通常会阻止细菌从肠腔进入肠道组织。这些故障会导致抗菌防御机制出现问题,导致潜在致病细菌的出现,这些细菌在发炎的肠道中茁壮成长。这些观察结果推动了针对IBD生态失调的尝试。然而,从抗生素等药物到使用粪便转移来填充微生物群的治疗方法产生了混合和不一致的结果。

作者利用噬菌体(也称为噬菌体)——可以感染和杀死细菌的病毒。噬菌体可以特异性靶向特定的细菌菌株,因此为IBD提供了一种治疗策略,其中选择一种或多种特定的致病细菌进行破坏Federici及其同事表明,口服递送的噬菌体混合物靶向IBD相关的肺炎克雷伯氏菌菌株,减轻了小鼠的肠道炎症(图1),为使用噬菌体疗法治疗这种情况提供了概念证明。

 A viral cocktail calms gut inflammation (nature.com)图片1.png

1 |一种限制肠道炎症的病毒疗法。a,使用称为结肠炎的肠道炎症状况的小鼠模型,Federici等人。3显示肠腔中一种名为Kp-2H7的肺炎克雷伯氏菌菌株引起炎症。肠道仅用Kp-2H7定植的小鼠具有肠道炎症的典型特征(粉红色表示肠道组织发炎),包括大量免疫细胞,称为CD4 T细胞,产生蛋白质IFN-γ和丰富的免疫细胞称为中性粒细胞。b用五种病毒(称为噬菌体;不同深浅的蓝色表示不同的噬菌体)的混合物进行处理,专门针对Kp-2H7菌株进行破坏,减轻了Kp-2H7感染引起的炎症和组织损伤。

 

肺炎克雷伯菌经常存在于口腔组织中,但在生态失调期间可定植于肠道,有时会导致炎症Federici及其同事收集了IBD患者和全球四个地点的健康个体的临床数据。作者观察到,与健康个体相比,39%IBD患者粪便样本中肺炎克雷伯菌的比例增加。这也表明肠道的肺炎克雷伯菌定植发生在许多饮食和生活方式中。以前的工作在IBD患者的唾液中发现了一种称为Kp-2H7的肺炎克雷伯菌菌株,该菌株会引发小鼠肠道中的促炎反应。

Federici等使用DNA测序方法调查了人类样本中的肺炎克雷伯菌菌株,然后进行生物信息学分析,并确定了一种菌株(他们将其命名为Kp KSB1_4E)在IBD患者中比在健康个体中明显更丰富。有趣的是,该菌株与Kp-2H7属于相同的遗传分支(分支),作者将其统称为IBD相关的Kp2分支。

为了测试这些Kp2菌株是否在驱动肠道炎症方面具有因果作用,作者从IBD患者的粪便样本中分离出Kp2和非Kp2菌株,并使用小鼠体内测试测试这些菌株的功能特征。当引入缺乏自身微生物群的小鼠(无菌小鼠)时,两种类型的菌株都驱动免疫系统的促炎T细胞产生类似的促炎蛋白IFN-γ(一种称为细胞因子的免疫信号分子)。然而,相对于抗炎细胞因子IL-10的水平,Kp2菌株诱导的IFN-γ水平更高,可能反映了与非Kp2菌株定植相比,Kp2菌株定植后更明显的炎症环境。

与这些结果和先前研究的结果一致,缺乏编码IL-10的基因的无菌小鼠,并且仅用Kp2菌株定植(单定植),发展为严重的肠道炎症(结肠炎)。与缺乏编码IL-10基因的未感染小鼠相比,这些动物显示出明显的肠道免疫细胞浸润,证实了Kp2菌株驱动肠道炎症的潜力。需要进一步的研究来确定诱导结肠炎的能力是Kp2菌株独有的还是其他肺炎克雷伯菌株的共同特征。同样值得测试的是,Kp2菌株是否在模型系统中驱动结肠炎,这些模型系统的微生物群比单定植无菌小鼠具有更多样化和生理性的微生物群。

然后,作者确定通过噬菌体疗法靶向Kp2菌株是否会减少肠道炎症。他们承担了筛选环境来源的噬菌体的艰巨任务,以鉴定那些靶向Kp2菌株的噬菌体。鉴定出五种噬菌体的混合物,这些噬菌体一致地降低了抗生素预处理的Kp2感染小鼠的肺炎克雷伯菌水平(这种抗生素的使用使肺炎克雷伯菌能够有效地在肠道中定植)。

Federici随后使用了一种急性结肠炎模型,该模型破坏了肠道屏障,允许异常细菌从肠腔进入肠道组织并促进炎症。重要的是,该模型使他们能够证明,与未治疗的对照小鼠相比,噬菌体鸡尾酒抑制了Kp-2H7单定植小鼠的结肠炎。噬菌体给药减少了肺炎克雷伯菌,减少了由肠道细菌驱动的免疫细胞浸润,并降低了炎症细胞因子(如IFN-γ)的产生。这项工作和以前的工作7证明噬菌体疗法作为预防性治疗是有效的。然而,它是否能够成功对抗已建立的炎症,这种情况在临床环境中更相关,尚不清楚。

费德里奇等.在健康志愿者中进行了一项试点干预研究。作者表明,在人们接受噬菌体治疗六天后,可以在粪便样本中检测到Kp2靶向噬菌体,这表明这些噬菌体可以在肠道中存活。治疗耐受性良好,未诱发细菌性生态失调。虽然是初步的,但这些结果令人鼓舞,值得进一步验证。由于没有IBD的人群中的肺炎克雷伯菌丰度较低,因此无法评估Kp2菌株噬菌体靶向的特异性或其对复杂微生物群中其他细菌的脱靶效应。

Federici及其同事的研究范围令人印象深刻,涵盖了临床观察,动物模型中的机制分析和人体研究。此外,该研究通过尝试针对个体患者中存在的特定致病细菌,使该领域更接近开发用于治疗IBD的个性化药物。

图片2.png

然而,问题依然存在。例如,将噬菌体鸡尾酒施用于仅用肺炎克雷伯菌定植的小鼠,因此尚不清楚这种治疗在具有复杂细菌群落的肠道中是否同样有效。研究表明IBD中细菌群落的变化发生了变化,提出了靶向一种细菌菌株是否足够的问题,或者是否有必要使用噬菌体的组合同时靶向不同的物种。

噬菌体通常在肠道环境中丰富在过去的十年中,研究已经确定了肠道噬菌体中IBD特异性变化,这些变化可能影响微生物群的组成。当从捕食者-猎物关系的角度来看待这个问题时,与健康个体相比,IBD患者的噬菌体(捕食者)数量增加,细菌(猎物)多样性减少。这就提出了一个问题,即添加噬菌体将如何影响IBD中已经人口过剩的噬菌体生态系统由于进一步的噬菌体介导的细菌杀灭,炎症可能会增加。

Federici及其同事的研究为进一步分析使用噬菌体作为IBD治疗铺平了道路。在患有这种疾病的人身上测试这种方法将是关键的下一步,也是值得追求的一步,因为成功也可能迎来个性化药物的时代。从IBD的这些方法中吸取的经验教训也可能为与宿主-微生物群反应不适应相关的其他疾病(如结直肠癌和肥胖症)提供类似的策略。



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