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与中西重忠教授谈科学研究
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与中西重忠教授谈科学研究
多年前，我去日本参加一个国际会议。在此其间我专程去京都大学拜访了中西重忠(Shigetada Nakanishi) 教授。中西是日本最有影响的神经科学家之一，在世界上享有很高的威望。他在神经科学领域有着一系列重要的发现。他是少数几个被美国科学院选为外籍院士的日本科学家。中西教授邀请我在京都大学做了一场学术报告。借着这个机会我向这位国际著名的科学大师讨教。如何从事第一流的科学研究？尤其是在当年日本科学还不是很发达的时候，他为什么选择离开美国，回日本做科学？如何在不理想条件下做出第一流的工作？我想，这对目前希望在国内从事科学研究的会有很大帮助。征得中西教授同意，我把我们交谈的记录翻译出来与大家共享：
鲁白: 中西教授，您是最早将分子生物学引入神经科学领域的科学家之一。但是许多新一代的科学家并不了解这一历史过程。能否谈谈您是怎样进入这一领域？为什么您能如此成功的运用这一技术?
中西: 真是不敢当啊！这些年有许多年轻科学家做的十分出色。我只能说自己很幸运。70年代初，从京都大学医学院毕业后，我去了美国国立卫生研究院（NIH)，跟随Ira Pastan教授做博士后。那时重组DNA技术刚被报道，我下决心将这一技术运用到今后的工作中。回日本后，在Numa教授的实验室工作(Numa教授是分子神经生物学的先驱。1992年去逝)。我和他讨论了自己关于对神经肽生物合成进行分子生物学研究的想法，得到支持。我们首先开始在体外从下丘脑垂体的mRNA中，翻译促肾上腺皮质激素(ACTH)。接着进行纯化，最后成功地克隆了该激素的前体。这是第一个报道生物活性肽的克隆。
鲁白: 科学家常常必须根据课题的发展，而改变或修正其研究方向。在您的科学生涯的各个阶段，都做了十分完美的转择。您是怎样做出这些比较困难的选择的?
中西： 这个问题很有意思。总的来说，我是根据现有基础逐渐转变的。有时因为这样会使我们得到一些更重要的结果，而有时则是从全局角度考虑而进行的。例如，从ACTH的mRNA序列，我们知道其前体POMC能加工形成ACTH和其他多肽如β-内啡肽。所以，它并不是多肽形成的很好模型。在我升为正教授后，我们选择了P物质肽。因为我们发现P物质前体包括K物质肽，它具有与P物质非常不同的药理学特征。于是我们想到克隆这两种多肽的受体，将是解释其不同药理学特征的关键。更重要的是，如果这一分子克隆成功，它将是第一个G-蛋白偶联受体(除了rodorpsin，但它从常规意义上说并不是一个典型的受体)。当时许多科学家都想用常规的蛋白纯化方法，来进行受体蛋白的分子克隆。但纯化膜蛋白十分困难。于是我们发明了一种非常规但很有效的克隆方法，即在体外将cDNA文库转录成mRNA，然后注射入非洲爪蟾卵母细胞中表达，再用电生理测定配体反应。通过将cDNA文库逐步分割最后克隆到单个有功能的受体。用这一新的功能克隆法，我们报道了第一个神经肽受体克隆。不幸的是，杜克大学的Lefkowitz先我们一步克隆出β-肾上腺素的受体。我们在G-蛋白偶联受体的分子克隆的竞争中成了第二。
鲁白: 在您的谈话中多次提到“第一”这个词。是否可以这样说：当您决定从事某项课题时，您所希望的就是去发现某一类事物中的“第一”?
中西: 是的。一个好的科学家总是希望成为解决一类重要问题的第一人。但是,要在很多领域都领先是比较困难的。所以我们必须在自己拿手的领域中求第一。例如，大家都知道脑内神经递质谷氨酸的NMDA受体的克隆，是神经科学家们梦寐以求的。当少克研究所的Heinemann教授用我们发明的功能克隆法，克隆出另一谷氨酸受体：AMPA受体后,有许多人利用序列同源性去寻找NMDA受体，但都失败了。由于在功能克隆法方面的经验，我们将大脑mRNA片段注入爪蟾卵母细胞，然后寻找会导致产生NMDA诱导电流的mRNA。当我们向《Nature》杂志投送了这篇文章后，编辑要求我们在两天内完成修改。这正是创记录的发表速度。后来我们才知道，当时还有一篇也是关于NMDA受体克隆的文章。但它所采用的是蛋白质纯化的方法，而且得出的序列和我们的完全不同。《Nature》编辑一定注意到，那篇文章没有象我们那样对克隆的蛋白进行NMDA受体的药理学鉴定。因此,编辑想将两篇文章在同一期上发表，以引起争论。现在我们知道那篇文章是错的，他们报道的并不是NMDA受体，而是NMDA结合蛋白。所以NMDA受体的克隆，我们是第一。由于NMDA受体克隆对突触发育和可塑性的研究具有深远的意义，我们的这一工作被认为是神经科学中的最重要发现之一。
鲁白: 真是太棒了！NMDA受体的研究至关重要，竞争非常激烈。您是如何在这一竞争如此强烈的领域中，始终保持领先地位的呢?
中西: 我们也不是常胜将军。事实上，我们输过好多次，只是您没有看到而已。在日本，无论从科学环境，体制结构或人才来源各个方面都比不上美国。我们必须十分谨慎地选择课题。我认为自己之所以还算成功的一个原因，是我们比较善于开发运用新的技术。如果我们对功能克隆法不是那么熟悉，那很可能我们不是第一个克隆这个基因的。另一个例子是我们最近和Ira Pastan合作发展的免疫毒素技术。我们将人IL-2受体在转基因鼠的特定脑区表达，再将免疫毒素注射入该脑区。免疫毒素选择性地结合并杀死那些表达人IL–2受体的细胞。这样，我们可以研究在神经环路中缺失某一特异细胞会对环路功能产生什么影响。
鲁白: 我看过您最近在《Cell》和《Science》上发表的文章，真是漂亮极了。您的大多数工作都围绕着主流问题展开，所以往往竞争性很强。许多大的实验室同样也在发展和采纳新技术。但是您似乎仍能保持领先。能告诉我您是如何做到这点的吗?
中西: 您可以说我从事主流课题的研究，但我觉得自己往往在两个领域的交界处选择课题。在早些年，分子生物学家不懂电生理，而生理学家也不懂如何克隆基因。这给像我这样人十分有利的机会。我花费了很大的精力将分子生物学与电生理结合起来。另一个保持领先的方法，是用我们所擅长的方法去搞和主流问题相关但尚未被明确阐明的课题。例如，在NMDA受体克隆后，我们马上转向对代谢型谷氨酸受体的克隆与鉴定。最后还有一个策略，就是要让自己的眼光超出目前的研究课题，去寻找2至3年后可能出现的重要问题。我一直不断问自己：在不久的将来，什么将是最重要的？对于那些重要的问题，我们现在又能做些什么?
鲁白: 在两个领域的交界处选择课题，展望一个课题在几年后的发展，这些都是很不简单的事。看来您已经十分成功地运用了这些策略。那么，在现阶段，您仍能产生新的想法吗?
中西: 是的。科学研究，创造力是最重要的。这也是科学最吸引我的地方。当然，这也和日本的科研体系有关。日本缺乏完善的博士后培养体系。因此，我的工作多是由研究生而不是博士后来完成的。研究生通常不够成熟。这迫使我必须为他们想许多新课题。所以,至今为止，实验室的所有课题都是由我首先想出研究思路的。当然我必须承认，我很有幸招收到可以称得上全日本最好的学生。他们很多都是在京都大学医学院毕业，当了几年医生以后，再来我们实验室做博士生的。他们很聪明，也很用功。一旦他们得到新的思路，学到一定的技术，就会全力以赴并达到预定的成果。
鲁白: 听说您即使在现阶段，依旧十分努力地在进行科研工作。
中西: 是的。科学是我的生命。我热爱这一行。这也是我为什么一直拒绝从事行政领导工作的原因。我的学生工作更努力。我为他们而骄傲。
鲁白: 您曾经培养过许多优秀的神经生物学家。我的朋友那波宏之(Hiroyuki Nawa)教授就是您的学生。他现在在神经营养因子领域有相当出色的成绩。我从那波那儿得知，您十分支持你的学生在科学领域发展他们自己独特的工作。但据我所知，在日本这是很难能可贵的。
中西: 有两点我是非常注重的。那就是在科学研究中要富有创造性，在培养年轻科学家时也要富有创造性。每当看到我的学生在科学界作出成绩时，我都非常高兴。未来是他们的。在我作为一个科学家的生涯中，培养出一批一流的年轻科学家。这使我从另一个角度感受到了自己的创造力。
鲁白: 中西教授，非常感谢。和您交流使我学到了很多。我感到这短短两个小时交谈将会对我的科学生涯产生深刻的影响。
中西: 谢谢。
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