仅用几个小分子，“返老还童”成功

2012年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了iPS细胞及相关的研究，该研究利用导入外源基因的方法，实现了哺乳动物体细胞的“重编程”，使之获得“多潜能性”，或称将分化细胞逆转成了诱导多能干细胞（iPS细胞）——即所谓体细胞的“返老还童”。然而，由于该技术依赖于导入外源基因，因此有着很多潜在的麻烦甚至威胁，例如，有引起基因突变（癌变）的风险，因此遭受到强烈地质疑，其临床应用更是渺渺无期。

前不久，这个山重水复疑无路的领域迎来了柳暗花明，北大生物科学家7月18日在美国《科学》杂志上发表了一篇突破性的文章，报告说，他们用一种非常简单和安全的方法，将体细胞制成了多潜能干细胞，并用这种细胞培育出多只健康的小鼠。他们将该技术命名为CiPS（化学小分子诱导的多能干细胞）技术。他们的灵丹妙药主要是DZNep、C6F等小分子化合物。

这项突破的原理实际并不复杂，他们踏破铁鞋，找到了细胞分化的关键，以及调控细胞分化的几个分子——表观遗传学的最重要的核心分子。这里我们可以这样打个比方：DNA及组蛋白上的某些 N原子在一定的酶催化下能够被甲基化，从而形成较稳定的状态，进而抑制了DNA的某些功能以及某些蛋白质的表达。这些DNA及组蛋白结构上的“甲基化”就类似细胞里的一把把小锁。胚胎细胞与干细胞很少挂上这个小锁。胚胎细胞一旦开始挂锁，细胞分化便开始进行，挂锁愈多，分化越细，细胞的职责也越专一。

用化学小分子抑制这个甲基化过程——限制挂锁，或者设法打开已经挂上的锁，就是对分化细胞的逆转过程。也就是所谓的对于某种细胞的“干细胞功能还原”过程，或曰返老还童实现。北大生物科学家的这项研究就是找到了能成功限制以及逆返甲基化的化学小分子。他们实验中应用的DZNep就是成功地抑制了Oct4基因促进的DNA和H3K9的甲基化，另外应用C6F导致了抑制甲基化的Sox2 和Sall4基因的表达。

尽管逆返转化率目前只有0.2%，但该研究突破的意义极其伟大，前程非常光明。人类一旦能够逆转细胞分化，实现再生也就近在咫尺，制造并更换病变的器官就炙手可热。乐观的讲，通过打针、吃药片来制造体内多种干细胞或功能细胞的日子已经不再遥远，科幻小说里的魔术般的伤口复原就会成为现实。这就是本博文题目的内涵，当然还要加上“细胞”两个字才严谨：“仅用几个小分子，细胞返老还童成功”！

       严格来讲，细胞抗衰老与生物整体的抗衰老还有很大差别，甚至是根本的差别，例如经年累月在细胞内堆积的脂褐素等生物垃圾，以及细胞间质蛋白交联那样的生理性衰老表象就不能用此技术成功修复（生物整体衰老的秘密隐藏在那未被逆转的99.8%的细胞之中），因为这些衰老表征不是被“甲基化”锁死，而是被另外的生物“小锁”锁住。要打开这些另外的“生化小锁”必须配置另外的钥匙。这些个钥匙到底长什么样，目前还只能是人类面临的另一些个斯芬克斯之谜。

    正所谓：

       熵增决定衰老（物理）；

       基因决定寿命（生物）；

       甲基决定再生（化学）；

       何物决定永恒（天机）……

相关细节请参见以下报道：

中国科学家取得多潜能干细胞突破

2013年07月24日01:25    来源：北京日报

这只名为“青青”的小鼠的“母亲”是用小分子化合物诱导得到的多潜能干细胞。

　　中国科学家18日在美国《科学》杂志上报告说，他们用一种非常简单和更加安全的方法，将体细胞制成多潜能干细胞，并用这种细胞培育出多只健康的小鼠。

　　哺乳动物细胞只有在胚胎早期发育阶段才具有分化为各种类型组织和器官的“多潜能性”，而随着生长发育成为成体细胞后会逐渐丧失这一功能。人类一直在寻找方法让已分化的成体细胞逆转，使之重新获得类似胚胎发育早期的“多潜能性”。

　　此前，通过借助卵母细胞进行细胞核移植或使用导入外源基因的方法，哺乳动物体细胞被证明可以进行“重编程”获得“多潜能性”，这两项技术共同获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

　　北京大学生命科学学院邓宏魁教授和赵扬博士带领的研究团队开展这项技术的方法更简单和安全，他们仅使用4个小分子化合物的组合对体细胞进行处理，就成功逆转其“发育时钟”，重新赋予体细胞“多潜能性”。

　　邓宏魁说：“使用这项技术，我们成功地将已特化的小鼠成体细胞诱导成为可以重新分化发育为心脏、肝脏、胰腺、皮肤、神经等多种组织和细胞类型的‘多潜能性’细胞，并将其命名为‘化学诱导的多潜能干细胞’。”

　　邓宏魁指出，这个新方法摆脱了以往技术手段对于卵母细胞和外源基因的依赖，避免重编程技术进一步应用所遭受的一些质疑，例如破坏胚胎或基因突变风险等。

　　在实验中，他们利用这种新方法，将成年小鼠的肺部成纤维细胞培育成一只叫“青青”的小鼠。邓宏魁说：“目前，‘青青’刚过完100天的生日，它发育良好，健康可爱，并且已有了它的‘孩子’。和以前用转基因的重编程技术得到小鼠相比，它可以不用再为外源癌症基因的重新激活等健康风险而感到担心。”

　　研究人员说，这项新技术让人惊奇的是，原本人们认为复杂而严密的分化发育过程竟然可以通过如此简单的方式实现逆转。更有意思的是，这条新途径的早期变化过程同低等动物再生的早期过程中所涉及的分子机制比较类似。

　　此外，这项研究成果还有助于人们更好地理解细胞命运决定和细胞命运转变的机制，使人类未来有可能通过使用小分子化合物的方法，直接在体内改变细胞命运。这样，治疗疾病所需要的细胞功能或许可以直接通过小分子化合物来重塑。

(来源:北京日报)