干扰素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes, STING）是固有免疫系统的核心调节蛋白，定位于内质网，负责识别由环状GMP-AMP合成酶（cGAS）催化产生的第二信使2'3'-cGAMP。STING激活后发生高尔基体转运、棕榈酰化修饰及寡聚化，进而招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），启动IRF3依赖的I型干扰素（IFN-α/β）转录及NF-κB介导的促炎细胞因子表达。虽然STING介导的免疫应答在抗病毒防御中发挥保护作用，但其过度激活与多种炎症、自身免疫及神经退行性病变密切相关，因此，抑制STING的异常激活对于研究上述动物疾病模型有着重要的意义。H-151（AbMole，M10126）是一种小分子共价抑制剂，通过与STING蛋白Cys91残基形成共价加合物，阻断STING的棕榈酰化及后续寡聚化过程，从而抑制TBK1的招募与磷酸化。H-151（CAS No.：941987-60-6，AbMole，M10126）在基于细胞的报告基因实验中表现出纳摩尔级别的抑制效能，其对人源STING（hSTING）和小鼠STING（mSTING）均具有活性，为跨物种的STING功能研究提供了化学工具。

在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤（ALI）模型中，STING信号通路被证实参与调控血管内皮细胞介导的免疫细胞趋化与黏附。研究表明，LPS吸入可显著上调肺组织中STING蛋白表达，并促进TNF-α、IL-6、IL-12及IL-1β等炎症因子的产生。在体外体系中，TNF-α刺激的人皮肤微血管内皮细胞（HMEC-1）呈现VCAM-1及CCL2等黏附分子和趋化因子的上调，而H-151（AbMole，M10126） 处理或STING siRNA敲低可显著降低这些分子的表达，并减弱免疫细胞的粘附能力与趋化迁移。H-151（AbMole，M10126）的作用机制涉及抑制STAT1的磷酸化，进而影响STAT1与CCL2及VCAM-1基因启动子的结合，这为解析STING-TBK1-STAT1轴在血管内皮炎症中的功能提供了分子层面的证据。

在肠道缺血－再灌注（I/R）损伤小鼠模型研究中，STING的激活被认为是组织损伤与死亡率升高的关键驱动因素。细胞外冷诱导RNA结合蛋白（eCIRP）作为一种损伤相关分子模式（DAMP），可诱导巨噬细胞中STING的激活及IFN-β的产生。H-151（CAS No.：941987-60-6，AbMole，M10126）在RAW264.7巨噬细胞中预处理后可剂量依赖性地降低eCIRP诱导的IFN-β分泌。在雄性C57BL/6小鼠的肠系膜上动脉夹闭60分钟再灌注模型中，再灌注开始时腹腔注射H-151（AbMole，M10126）10 mg/kg可显著降低小肠、肺组织及血清中的炎症因子水平，减少组织病理损伤，并提高24小时生存率。机制研究表明，H-151（AbMole，M10126）通过抑制STING-TBK1-IRF3轴的过度激活，减少了I型干扰素及下游促炎介质的产生。

在LPS/D-半乳糖胺（D-GalN）诱导的急性肝损伤模型中，STING通路的异常激活同样发挥关键作用。LPS/D-GalN处理导致线粒体功能障碍，释放的线粒体DNA被cGAS识别后触发cGAS-STING级联反应，最终引起肝脏炎症、损伤及细胞死亡。H-151（AbMole，M10126）作为阳性对照干预，可显著抑制血清中AST和ALT水平的升高，减轻肝脏组织学炎症细胞浸润和局灶性出血，并降低血清及肝组织中IL-1β、IL-6、TNF-α及IFN-β的mRNA和蛋白表达。H-151（CAS No.：941987-60-6，AbMole，M10126）还能下调CXCL10等干扰素刺激基因的转录，进一步证实其通过阻断cGAS-STING通路发挥抗炎效应。

在神经退行性疾病研究领域，STING介导的I型干扰素反应与小胶质细胞驱动的神经炎症密切相关。阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，Aβ斑块周围及tau蛋白过度磷酸化区域可见显著的STING表达上调。H-151（AbMole，M10126） 可抑制cGAS-STING信号，减少小胶质细胞增生和脑内炎症，降低Aβ斑块负荷、tau磷酸化水平及突触丢失，并改善认知记忆功能。H-151 在微胶质细胞中的研究表明，STING抑制可产生转录组层面的改变，使小胶质细胞从促炎表型向稳态表型转化，提示STING不仅是炎症信号的放大器，也是小胶质细胞功能状态的关键调控节点。

从分子机制角度分析，H-151的共价抑制模式具有高度选择性。该分子通过与STING蛋白N端结构域中的Cys91形成不可逆共价键，阻断STING在高尔基体的棕榈酰化修饰，从而抑制STING的寡聚化及TBK1的招募。H-151（AbMole，M10126）在基于293T-hSTING和293T-mSTING报告细胞系的实验中，IC₅₀值分别约为1.04 μM和0.82 μM，显著优于部分非共价竞争性抑制剂。

范例详解

NPJ Digit Med. 2026 Feb 27;9(1):293.

实验人员在上述文章中使用了AbMole的H-151（AbMole，M10126），科研人员首先借助机器学习结合多组学分析，发现 cGASSTING 通路是慢性牙周炎诱发阿尔茨海默样病变的核心炎症枢纽，利用大鼠牙周炎诱导 AD 模型以及 BV2 小胶质细胞开展体内外实验，证实黄连解毒汤能够抑制 cGASSTINGTBK1IRF3 信号通路，降低脑内致病菌载量，减轻神经炎症、Aβ 沉积与 tau 蛋白过度磷酸化，改善模型动物认知功能；体外实验中将STING抑制剂H151作为阳性对照，与黄连解毒汤联合处理可进一步加强通路抑制效果，再结合 STING 激动剂 DMXAA（Vadimezan，ASA-404）开展拯救实验，明确了黄连解毒汤的抗炎作用至少部分依赖于靶向 cGASSTING 轴。

图 1. HLJDD inhibits gingipain-induced activation of the cGAS–STING–TBK1–IRF3 axis and downstream inflammatory mediators in BV2 cells.

参考文献及鸣谢

Haag SM, Gulen MF, Reymond L, et al. Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors. Nature. 2018;559(7713):269-273.

Pan J, Zhan C, Yuan T, et al. H-151 attenuates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury by inhibiting the STING-TBK1 pathway. Int Immunopharmacol. 2024;132:111943.

Zhang C, et al. STING inhibitor ameliorates LPS-induced ALI by preventing vascular endothelial cells-mediated immune cells chemotaxis and adhesion. Front Immunol. 2022;13:949747.

Zhang F, et al. H151, a small molecule inhibitor of STING as a novel therapeutic for intestinal ischemia/reperfusion injury. Shock. 2022;58(2):155-163.

Xie X, et al. Inactivation of cGAS/STING expression attenuates Alzheimer's disease pathology in an amyloid mouse model. (Cited in J Neuroinflammation reviews).

Chung J, et al. STING suppression produces transcriptional changes in microglia leading to reduced microgliosis and cerebral inflammation in AD models. (Referenced in Front Neurosci 2026 reviews).

Liu Y, et al. Discovery of Novel STING Inhibitors Based on the Structure of the Mouse STING Agonist DMXAA. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6212.

Ahn J, Barber GN. STING signaling and host defense against microbial infection. Exp Mol Med. 2019;51(10):1-10.

细胞实验参考

细胞系：RAW264.7 murine macrophages, HMEC-1 human dermal microvascular endothelial cells, 293T-hSTING or 293T-mSTING reporter cells, THP1-Dual-hSTING-R232 cells

方法：RAW264.7 cells were pre-treated with various concentrations of H-151 for 1 h, then stimulated with recombinant murine CIRP (rmCIRP) for 24 h. IFN-β levels in the culture supernatant were measured by ELISA. For reporter assays, 293T-hSTING or 293T-mSTING cells were stimulated with 2'3'-cGAMP (3.125 μM) in the presence of serial dilutions of H-151 for 48 h. SEAP levels were determined using QUANTI-Blue solution.

浓度：0.08 μM to 5 μM (reporter assays); 1 μM to 10 μM (macrophage/endothelial cell experiments)

处理时间：Pre-treatment: 1 h; Stimulation: 24-48 h

参考文献：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9489661/

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Male C57BL/6 mice, intestinal ischemia-reperfusion (I/R) injury model

配制：H-151 was dissolved in 10% Tween-80 in PBS

剂量：10 mg/kg body weight

给药处理：Intraperitoneal administration at the time of reperfusion (immediately after 60-min superior mesenteric artery occlusion). Mice were monitored for 24 h for survival assessment. At 4 h after reperfusion, small intestines, lungs, and serum were collected for histological and biochemical analysis.

参考文献：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9489661/

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

支持单位：