Navitoclax（ABT-263，AbMole，M1637）是一种口服生物可利用的 BH3 模拟物（BH3-mimetic），能够以高亲和力结合并抑制 Bcl-2 家族抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 以及 Bcl-w（Ki 均小于 1 nM），释放被扣押的促凋亡蛋白，恢复线粒体凋亡通路的激活能力。Navitoclax是第一代 BH3 模拟物 ABT-737 的衍生物，在细胞凋亡机制解析、衰老细胞清除等方向均具备极高的科研价值。

在分子机制层面，Bcl-2 家族抗凋亡蛋白依靠自身 BH3 结合沟槽，捕获 Bax、Bak、Bim 等促凋亡分子，以此维持线粒体外膜结构完整。Navitoclax（AbMole，M1637） 凭借类 BH3 结构竞争性占据该结合沟槽，促使 Bax/Bak 发生寡聚化，诱导线粒体外膜通透化（MOMP）；随后细胞色素 c 释放，启动 caspase 级联反应，最终介导细胞凋亡发生。值得注意的是，Navitoclax（CAS No.：923564-51-6，AbMole，M1637）对 Mcl-1 与 A1 的结合亲和力偏弱，因此 Mcl-1 高表达的细胞天然对其产生耐受；这一选择性特点，也让它成为解析 Bcl-2 家族各成员功能分工的重要药理探针。在 BH3 谱系分析（BH3 profiling）等线粒体凋亡预激相关研究中，Navitoclax（AbMole，M1637）常作为阻断 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w 的试剂，用来判断肿瘤细胞对特定抗凋亡蛋白的功能依赖程度。在有丝分裂相关研究领域，Navitoclax还被用于阐释抑制 Bcl-xL 可加速有丝分裂阻滞细胞发生凋亡的内在机制，为 “有丝分裂灾难-凋亡” 偶联机制研究提供关键工具。

肿瘤细胞模型研究中，Navitoclax（AbMole，M1637）对 Bcl-2 高表达的小细胞肺癌（SCLC）细胞系展现出纳摩尔级别的抑制活性：其 IC₅₀可达 60 nM ；在 H146、H889 等 SCLC 异种移植小鼠模型中，口服给药后能显著抑制肿瘤增殖，并诱导肿瘤组织内部发生凋亡。除此之外，在放射性肺损伤模型中，Navitoclax 可以选择性清除辐射诱导衰老的 II 型肺泡上皮细胞，缓解小鼠持续性肺纤维化的病理进程。近几年，Navitoclax（AbMole，M1637）在衰老生物学方向受到大量关注：通过衰老细胞转录组分析发现，衰老细胞上调的抗凋亡网络是其生存的必要条件，基于该发现筛选得到 Navitoclax 等具备衰老细胞清除活性的小分子化合物因此进入大家的视野。衰老细胞依靠 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w 抗凋亡网络抵御细胞死亡，Navitoclax 作为经典 “衰老细胞清除剂（Senolytic）”，在体外条件下可选择性杀伤衰老成纤维细胞与脂肪前体细胞。在衰老小鼠模型中，Navitoclax（CAS No.：923564-51-6，AbMole，M1637）清除衰老造血干祖细胞后，能够恢复细胞再生能力。分子机制上，Navitoclax 诱导衰老细胞凋亡已经在MDA-MB-231、A549 等多种衰老细胞模型中得到验证。Navitoclax（AbMole，M1637）既是解析细胞凋亡通路的药理探针，又是衰老研究的 Senolytic 工具分子，在细胞死亡与衰老相关研究领域持续发挥重要作用。

* 本文所述均为科研试剂，仅供科学研究参考

参考文献及鸣谢

[1] Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, et al. ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. Cancer Res, 2008, 68(9): 3421-3428. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-5836

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[6] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 2015, 14(4): 644-658. DOI:10.1111/acel.12344

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细胞实验参考

细胞系：FL5.12/Bcl-xL与FL5.12/Bcl-2工程细胞（IL-3依赖的鼠源前B细胞系，分别稳定过表达Bcl-xL或Bcl-2）

方法：Cells were treated with ABT-263 across a concentration gradient and viability was assessed after 48 h using the CellTiter-Glo luminescent assay; EC50 values were calculated from dose-response curves.

浓度：0.001–1000 nM（EC50：FL5.12/Bcl-xL约20 nM，FL5.12/Bcl-2约60 nM）

处理时间：48 h

参考文献：Cancer Res. 2008 May 1;68(9):3421-8

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：C.B-17 scid小鼠皮下接种人小细胞肺癌H146细胞异种移植模型

配制：ABT-263溶于10%乙醇+30% PEG400+60% Phosal 50 PG混合溶媒

剂量：100 mg/kg，口服灌胃（p.o.）

给药处理：每日1次，连续给药21天；监测肿瘤体积与瘤内凋亡指标

参考文献：Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3268-77

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

支持单位：