骨骼是机体重要的支撑组织，骨骼的稳态维持依赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，这一过程也被称为骨重塑。破骨细胞起源于造血单核－巨噬细胞谱系，是唯一具有骨吸收功能的细胞，能分泌盐酸酸化环境并释放蛋白酶，降解骨基质成分，实现骨吸收功能。成骨细胞起源于间充质干细胞，主要功能为合成并分泌骨基质（包括胶原蛋白、骨钙素等），促进骨基质矿化，完成骨形成过程。当骨吸收速率超过骨形成速率时，骨量减少、骨微结构破坏，最终引发骨质疏松。在破骨细胞、骨吸收及骨质疏松的基础研究中，各类试剂发挥着关键作用。

图 1. The role of estrogen deficiency in the pathogenesis of osteoporosis[1].

一、双膦酸盐类试剂

Zoledronic Acid（Zoledronate，唑来膦酸，AbMole，M2329）具有较强的长效抗骨吸收作用。Zoledronic Acid（Zoledronate）可以抑制法尼基焦磷酸合酶（farnesyl pyrophosphate synthase, FPPS），该酶是甲羟戊酸途径中的关键调控酶。Zoledronic Acid（ZOL 446）通过抑制FPPS的活性，降低了香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）的水平，上述变化将导致小GTP酶（包括Rab, Rho, Rac）的异戊烯化障碍，并诱导细胞骨架解体和破骨细胞的凋亡。除经典的甲羟戊酸途径抑制外，Zoledronic Acid（CAS No.：118072-93-8）还能通过直接调控RANKL 诱导的信号转导通路影响破骨细胞分化。Zoledronate（唑来膦酸，0.1-5 µM）在RAW264.7细胞模型中，以剂量依赖性方式抑制RANKL 诱导的IκBα磷酸化和降解，阻断p65亚基的核转位，从而抑制NF-κB靶基因的转录激活[2]。此外，还有文献表明Zoledronic Acid（CGP42446）能通过p53通路促进破骨细胞的铁死亡，这是一种铁依赖性的脂质过氧化性细胞死亡方式[3]。并且，Zoledronic acid（CAS No.：118072-93-8）还是一种动物骨质疏松症和骨坏死模型的常用造模剂。

Alendronic acid（阿仑膦酸，Bisphosphonate，AbMole，M45244）与Alendronate（Alendronate sodium hydrate，阿仑膦酸钠，AbMole，M3272）为同一种试剂的不同存在形式，前者为游离酸，后者为钠盐形式。Alendronic acid是一种含氮双膦酸盐（N-BP），其核心分子靶点同样为法尼基焦磷酸合酶（farnesyl pyrophosphate synthase, FPPS）。Alendronic acid（CAS No.：66376-36-1）能有效诱导破骨细胞的凋亡，进而导致骨吸收抑制。阿仑膦酸在J774巨噬细胞模型中，处理约16小时后出现凋亡细胞，并伴随染色质凝缩、DNA片段化和caspase-3样活性升高[4]。

Ibandronate（伊班膦酸钠，BM-210955，AbMole，M2763）作为第二代含氮双膦酸盐，在骨细胞相关研究中展现出独特的应用价值。其分子结构特征为P-C-P骨架碳原子上连接了一个含氮侧链，这一结构使Ibandronate（CAS No.：138926-19-9）成为具有中高效力的法尼基焦磷酸合酶抑制剂，并阻断甲羟戊酸的合成，进而影响小GTP酶的异戊烯化修饰，最终造成破骨细胞的骨架解体、皱褶缘功能障碍和囊泡运输中断，诱导细胞凋亡并阻断前体细胞向成熟破骨细胞的分化过程。

Pamidronate（CGP 23339A，帕米膦酸，AbMole，M2250）是第二代含氮双膦酸盐（aminobisphosphonate），其分子结构特征为P-C-P骨架的碳原子上连接一个氨基侧链。作为第二代含氮双膦酸盐的代表，Pamidronate的抗骨吸收效力比第一代高约100倍。Pamidronate（ CAS No.：57248-88-1）能高效抑制法尼基焦磷酸合酶（farnesyl pyrophosphate synthase, FPPS），并发挥抗骨吸收的功效。Pamidronate（帕米膦酸）具有较长的骨骼半衰期，在大鼠模型中估计为90～140天[5]。这种长期滞留特性使其在骨组织中积累，高浓度帕米膦酸能削弱骨强度并延迟骨折愈合。此外，Pamidronate（10 mg/kg/周）能使卵巢切除小鼠骨密度增加超过假手术组2倍[6]。

Risedronic acid（Risedronate，利塞膦酸，AbMole，M5934）是第三代含氮杂环双膦酸盐（heterocyclic nitrogen-containing bisphosphonate），其分子结构特征为P-C-P骨架的碳原子上连接了一个吡啶基（pyridinyl）侧链。Risedronate通过强效抑制FPPS阻断甲羟戊酸途径，这是其抗骨吸收作用的核心分子机制。Risedronic acid不仅诱导成熟破骨细胞的凋亡，还能阻断破骨细胞前体向成熟细胞的分化。Risedronic acid（ CAS No.：115436-72-1）在骨组织中具有更广泛的分布，不仅局限于骨小梁表面，还能到达皮质骨和骨细胞网络（osteocyte lacunar-canalicular system）。此外，研究表明Risedronate具有促成骨分化作用。Risedronate在骨髓基质细胞（BMSCs）中可增强细胞增殖，启动成骨细胞分化，上调碱性磷酸酶（ALP）活性、I型胶原和骨钙素表达[7]。

Clodronic acid（M59183，氯屈膦酸，AbMole，M59183）是第一代非含氮双膦酸盐，其分子结构中的P-C-P骨架的碳原子上连接了两个氯原子（Cl₂C-P），而非含氮双膦酸盐中的氮原子。与含氮双膦酸盐通过抑制法尼基焦磷酸合酶（FPPS）阻断甲羟戊酸途径不同，Clodronic acid（Clodronate）的作用不依赖于FPPS的抑制。Clodronic acid（Clodronate）在被破骨细胞或巨噬细胞摄取后，能在细胞内代谢生成β,γ-二氯亚甲基ATP（AppCCl₂p），这是一种非水解性ATP类似物，该代谢物在细胞内积累，竞争性抑制ATP依赖性酶（如腺苷酸激酶和ATP合酶），干扰能量代谢，最终诱导破骨细胞和巨噬细胞凋亡。Clodronic acid（CAS No.：10596-23-3）还能抑制成骨细胞分泌RANKL，间接减少了破骨细胞分化。

Tiludronate（替鲁膦酸）的作用机理与Clodronic acid类似，Tiludronate能优先作用于已形成皱褶缘的极化破骨细胞，但对破骨细胞前体的迁移、融合过程无显著影响。Tiludronate还能抑制破骨细胞V-ATPases（液泡型H⁺-ATP酶），阻止质子分泌至骨吸收陷窝，以及促进成熟破骨细胞脱离骨基质（detachment）。Tiludronate还具有抗炎特性，Tiludronate在脂多糖（LPS）激活的巨噬细胞中，能剂量依赖性抑制促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和一氧化氮（NO）的分泌。Tiludronate在破骨细胞骨吸收抑制实验中的常用浓度为0.1 - 100 µM[8]。

二、破骨细胞与成骨细胞分化调控试剂

骨重塑平衡的维持依赖于破骨细胞与成骨细胞的协同调控，破骨细胞的分化成熟依赖于RANKL、M-CSF 及NFATc1等信号分子的调控。小分子调节剂通过靶向上述破骨细胞、成骨细胞分化相关的信号通路，调节两种细胞的功能，为骨质疏松的机制研究提供重要工具。

β-甘油磷酸（β-Glycerophosphate, β-GP，AbMole，M3837）是一种常用的有机磷酸盐供体，在体外骨生物学研究中广泛用于模拟生理性矿化微环境，促进间充质干细胞（MSCs）及成骨前体细胞向成骨细胞定向分化，并诱导细胞外基质钙盐沉积。在细胞实验中，β-Glycerophosphate（CAS No.：13408-09-8）常与抗坏血酸（Vitamin C）、Dexamethasone（地塞米松）联合构成经典的成骨诱导体系，β-Glycerophosphate通过提供无机磷酸根促进成体前体细胞的碱性磷酸酶（ALP）的活性升高、成骨标志物（如Runx2、骨钙素、I型胶原）表达上调及钙结节形成。值得注意的是，β-Glycerophosphate能与BMP-2 等因子产生协同作用，在特定浓度下增强成骨分化效应。

XAV-939（AbMole，M1796）是一种端锚酶（Tankyrase）抑制剂，能通过抑制端锚酶活性，负调控Wnt信号通路，同时能显著促进人骨髓间充质干细胞（hMSCs）向成骨细胞的分化，增加碱性磷酸酶活性与矿化基质形成，上调成骨相关基因的表达。此外，XAV-939（CAS No.：284028-89-3）还可调节成骨细胞中RANKL与OPG的表达，间接抑制破骨细胞的活性，实现破骨细胞与成骨细胞的协同调控，常用于骨代谢调控机制的基础研究，为骨质疏松的多靶点干预提供了工具。

Omaveloxolone（RTA-408，AbMole，M10081）是一种三萜类化合物，属于抗氧化炎症调节剂，在骨细胞相关研究中展现出独特的应用价值。Omaveloxolone（奥马索龙）能通过激活Nrf2抑制破骨细胞的过度活化。在破骨细胞分化过程中，RANKL诱导的活性氧（ROS）产生是关键的第二信使，ROS可激活NF-κB和NFATc1并增强RANKL信号传导，促进破骨细胞生成和骨吸收功能。由Omaveloxolone（CAS No.：1474034-05-3）激活的Nrf2能通过介导抗氧化和抗炎作用从而抑制上述破骨细胞的生成：一方面增加下游抗氧化酶的表达，维持细胞氧化还原稳态，抑制活性氧；另一方面限制NF-κB激活并减少促炎细胞因子的表达，间接削弱RANKL信号和炎症驱动的破骨细胞生成。还有研究表明Omaveloxolone在RANKL诱导的破骨细胞生成实验中，能通过抑制STING依赖的NF-κB信号通路，有效阻断破骨细胞分化。

Corylin（补骨脂异黄酮，AbMole，M13462）是一种从传统抗骨质疏松植物补骨脂（Psoralea corylifolia L.）的种子中提取的天然异戊烯基黄酮类化合物。在骨细胞相关研究中展现出多靶点调控活性。在成骨细胞方面，体外实验证实Corylin可促进成骨细胞及间充质祖细胞来源的骨微团的分化与矿化，显著上调Runx2、Osterix、Col1和ALP等成骨标志物表达；其机制涉及激活Wnt/β-catenin信号通路（促进β-catenin核转位）及雌激素受体依赖性的通路。在破骨调控方面，Corylin（CAS No.：53947-92-5）能抑制RANKL诱导的小鼠骨髓巨噬细胞向破骨细胞的分化，下调NFATc1、c-fos等转录因子表达，抑制NF-κB核易位、F-肌动蛋白环形成及破骨细胞的迁移，同时减弱破骨细胞线粒体的功能[9]。

Bavachalcone（Broussochalcone B，补骨脂查耳酮，AbMole，M13460）是补骨脂和决明子中的查尔酮类成分，在骨代谢相关基础研究中展现出对破骨与成骨过程的双向调控潜力。浓度为8μM的Bavachalcone（补骨脂查耳酮）能抑制RANKL诱导的骨髓单核/巨噬细胞（BMMs）向破骨细胞的分化及骨吸收功能，且未观察到细胞毒性；其机制涉及抑制IκBα降解与NF-κB磷酸化，以及下调破骨细胞特异性基因（如TRAP、组织蛋白酶K、MMP9）及相关蛋白的表达，并通过降低miR-193-3p的水平干预分化过程[10]。Bavachalcone（CAS：28448-85-3）在RAW264.7细胞模型中，能高亲和力结合雌激素受体α（ERα），抑制ERK与NF-κB信号通路活化，降低NFATc1和c-Fos转录因子表达，该作用可被ERα拮抗剂AZD9496 逆转；在去卵巢诱导的骨质疏松小鼠模型中，Bavachalcone的干预可显著减轻小鼠骨量的丢失，并减少骨髓与脾脏中巨噬细胞的M1型极化[11]。

Bropirimine(U-54461，AbMole，M8260)是一种具有良好口服生物活性的 Toll 样受体7（TLR7）特异性激动剂，其独特的分子结构使其能够通过口服给药的形式被小鼠有效吸收，进而发挥调控免疫功能与骨代谢的双重作用。在骨代谢调控研究中，体外实验证实Bropirimine能显著抑制RANKL 诱导的小鼠BMMs细胞（骨髓衍生巨噬细胞）向破骨细胞谱系的分化过程。

Muramyl dipeptide（MDP，Muramyl Dipeptide，佐剂肽，AbMole，M7008）是细菌肽聚糖中的一个片段。Muramyl dipeptide本身作为胞内模式识别受体NOD2的配体，可激活先天免疫信号通路，因此常作为佐剂使用，但同时也在骨代谢调控中展现出重要作用。例如Muramyl dipeptide（CAS No.：53678-77-6）被证实可通过NOD2受体依赖机制促进成骨细胞分化与骨形成；在小鼠模型中，经腹腔注射或口服给予Muramyl dipeptide可显著提升骨密度与骨体积，增强血清骨形成标志物P1NP的水平，并通过激活Runx2转录因子及经典Wnt/β-catenin信号通路促进成骨活性；同时，Muramyl dipeptide处理小鼠后可下调RANKL/OPG比值，这间接抑制了破骨细胞的生成。Muramyl dipeptide在由RANKL 诱导或卵巢去除诱导的骨质疏松小鼠模型中能有效缓解骨量丢失[12]。

Asperosaponin VI（ASA VI，川续断皂苷VI，AbMole，M4705）是续断（一种植物）中的皂苷成分，能调节骨代谢和骨平衡中的多个靶点。在细胞水平，Asperosaponin VI（CAS No.：39524-08-8）能诱导间充质干细胞的成骨分化，其机制与雌激素信号通路密切相关，分子对接证实了Asperosaponin VI对雌激素受体2具有高亲和力[13]。Asperosaponin VI在大鼠脂肪来源的干细胞（ADSCs）中，能显著增强碱性磷酸酶（ALP）活性与钙沉积，上调骨钙素（OCN）、RUNX2表达及Smad2/3的磷酸化水平，同时抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的释放，促进成骨分化进程。Asperosaponin VI（川续断皂苷VI，AbMole，M4705）还在去卵巢大鼠的骨髓基质细胞（OVX rBMSCs）中，通过激活PI3K/AKT信号通路提升ALP活性、钙结节形成及成骨基因的表达，该效应可被LY294002逆转[14]。

Teriparatide（特立帕肽，AbMole，M14784）是一种PTH1 受体的激动剂。Teriparatide在细胞中能激活PTH1R受体，促进成骨细胞前体的增殖并抑制凋亡，推动早期成骨细胞向成熟成骨细胞分化，同时抑制其向脂肪细胞的分化。Teriparatide（CAS No.：52232-67-4）还能在骨髓间充质干细胞（hMSCs）中，通过调控circFNDC3B-miR-125a-5p-GLS等非编码RNA网络，下调circFNDC3B与miR-125a-5p，增强细胞谷氨酰胺代谢，进而提升ALP活性、RUNX2、骨钙素、骨连接蛋白表达及钙沉积。此外，Teriparatide（hPTH (1-34)）还能改善小鼠骨质疏松模型中的骨小梁微结构、骨体积分数及皮质骨陷窝形态[15]。

Abaloparatide（阿巴洛肽，AbMole，M14799）也是一种PTH1受体的激动剂。体外实验证实，该肽可促进成骨细胞的增殖与分化，上调Runx2、Col1A1、Alpl、Ocn等成骨标志基因。例如浓度为1 nM的Abaloparatide（BIM 44058）处理小鼠颅骨成骨细胞4小时即可调控179个基因表达，其中大部分都与成骨分化有关，并受到盐诱导激酶（SIKs）与CRTCs通路的调节。Abaloparatide在去卵巢大鼠模型中常用的浓度是25-50 μg/kg/d（皮下注射，持续6–12个月）。结果显示Abaloparatide能显著提升骨小梁体积分数（腰椎提高57%–78%，股骨远端达145%–270%）、皮质骨厚度及骨强度，且不增加破骨细胞数量或骨吸收标志物[16]。此外，Abaloparatide在小鼠脊柱融合模型中，20 μg/kg/d连续给药28天，可提升骨钙素水平、骨小梁数量及融合区微结构[17]。

Menaquinone-7（Vitamin MK-7，Vitamin K2-7，AbMole，M55300）是维生素K中生物活性较强的形式，在骨细胞相关研究中展现出多维度调控骨代谢的潜力。体外实验表明，MK-7在MC3T3-E1成骨细胞系中以剂量依赖方式显著促进细胞增殖，增强碱性磷酸酶活性和钙沉积，其促钙沉积作用强于维生素K1，且部分效应不受华法林（γ-羧化抑制剂）抑制；同时，MK-7还能显著上调骨保护素（OPG）与RANKL 的mRNA表达比值（达329%），说明其通过调节OPG/RANKL信号轴抑制破骨细胞形成。Menaquinone-7在诱导多能干细胞来源的间充质干细胞向成骨细胞分化过程中，能提升RUNX2的表达、降低活性氧水平、增强细胞迁移能力，并在后期促进碱性磷酸酶活性与胶原沉积，推动细胞向成熟成骨表型转化[18]。此外，在动物模型中，钙限制的生长期Sprague-Dawley大鼠补充Menaquinone-7后，股骨皮质厚度、皮质骨面积及骨钙含量显著增加，骨微结构改善[19]。

Alfacalcidol（阿法骨化醇，1-hydroxycholecalciferol，AbMole，M5394）作为一种维生素D3的类似物，常用于成骨细胞功能的研究，常见浓度为10–100 nM，在此浓度下可促进成骨细胞分化、矿化及功能活性，并通过维生素D受体（VDR）介导的信号通路调节骨代谢相关基因表达。动物实验方面，Alfacalcidol（CAS No.：41294-56-8）在去卵巢大鼠骨质疏松模型中，以0.05 μg/鼠/d的给药剂量可显著提升骨密度，同时下调血清骨代谢标志物（BALP、TRAP-5b、BGP）水平，并抑制TGF-β1/Smad-2/3信号通路的蛋白与mRNA表达，表明其对骨细胞信号转导具有调控作用。机制层面，Alfacalcidol被证实可通过局部激活VDR，调节骨形成与骨吸收平衡，并影响TGF-β1/Smad等关键骨代谢通路。

Strontium Ranelate（Distrontium renelate，雷尼酸锶，AbMole，M3954 ）是一种具有双重骨代谢调节活性的锶盐化合物。体外研究表明，Strontium Ranelate能显著促进成骨细胞（如MC3T3-E1细胞）的增殖和矿化结的形成，以及骨钙素等成骨相关蛋白的表达。同时，Strontium Ranelate（雷尼酸锶）还能抑制破骨细胞分化与活性，表现为降低抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性细胞数量，并调节OPG/RANKL信号轴，下调RANKL表达、上调OPG水平。Strontium Ranelate( CAS No.：135459-87-9)能用于骨质疏松症的动物模型（大鼠、小鼠模型）的研究。

DIPQUO（AbMole，M14488）是一种碱性磷酸酶（ALP）激活剂，在骨生物学基础研究中展现出促进成骨分化的作用。DIPQUO处理人骨髓间充质干细胞后，可显著上调成骨关键转录因子Runx2、Osterix及晚期标志物Osteocalcin的表达，并增强钙盐基质沉积。在动物模型方面，DIPQUO（CAS No.：1269365-82-3）在斑马鱼发育模型中能有效刺激椎体原基的骨化过程，并在成年斑马鱼尾鳍再生过程中显著促进骨组织再生与成骨分化[20]。NFATc1-IN-1（Compound A04）是一种高度特异性的NFATc1抑制剂，NFATc1-IN-1能通过阻断RANKL诱导的NFATc1核转位来抑制破骨细胞形成，其半数抑制浓度为1.57μM，表明其对破骨细胞生成具有高效的抑制活性。NFATc1是破骨细胞分化的主调控转录因子，当RANKL与RANK结合后，通过TRAF6激活下游信号级联，包括NF-κB、MAPK和钙调神经磷酸酶通路，最终导致NFATc1去磷酸化并发生核转位；入核后的NFATc1与c-Fos/c-Jun形成复合物，驱动破骨细胞特异性基因（包括TRAP、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶9和整合素β3）的表达，促进破骨细胞分化和骨吸收功能。

三、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）

能通过选择性结合雌激素受体，在不同组织中发挥激动或拮抗作用。SERMSs在骨骼研究中可模拟雌激素的作用，调控破骨细胞与成骨细胞的功能。Raloxifene（Keoxifene，雷洛昔芬，AbMole，M20941）Lasofoxifene（CP-336156，拉索昔芬，AbMole，M28908）和Bazedoxifene（TSE-424，巴多昔芬，AbMole，M22417）是骨骼研究中最常用的SERMs，特别是在卵巢切除的小鼠模型中具有重要的应用。例如在去卵巢小鼠模型中，系统性给予Raloxifene（通过微型渗透泵）可抑制脂多糖（LPS）诱导的牙槽骨骨密度下降。Raloxifene（CAS No.：84449-90-1）在骨质疏松大鼠模型中，处理后能显著提升种大鼠的骨骼矿化沉积率及局部骨体积，并上调成骨相关基因与蛋白的表达（如Runx2、OCN）。也有研究指出Raloxifene 能缓解肿瘤坏死因子-α（TNF-α）对骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化的抑制作用。Raloxifene在椎间盘退变小鼠模型中，作为雌激素受体激动剂，能有效调节椎间盘结构、力学性能及疼痛相关物质P（SP）在椎间盘细胞与骨细胞中的表达[21]。Lasofoxifene（拉索昔芬，AbMole，M28908）和Bazedoxifene（巴多昔芬，AbMole，M22417）也在骨研究中表现出调控能力。例如Lasofoxifene在乳腺癌骨转移的相关研究中，能减少骨转移灶的形成，并在体外有效抑制了ERα突变型乳腺癌细胞增殖[22]。Bazedoxifene在类风湿关节炎加糖皮质激素诱导的骨丢失的大鼠模型中，以20 mg/kg/天的剂量和频次有效维持了骨密度[23]。

四、成骨细胞检测试剂

Alizarin Red S（ARS，茜素红S，AbMole，M1620）是一种常用的骨矿化检测试剂，可与成骨细胞分泌的骨基质中的钙结合，形成红色复合物，因此能在染色后用于分析成骨细胞的矿化结节形成情况，可直观反映成骨细胞的矿化功能，同时可辅助评估破骨细胞对骨基质的降解作用，是骨代谢细胞实验中不可或缺的检测试剂。Alizarin Red S（CAS No.：130-22-3）还能对小鼠体内的骨骼组织进行染色检测。Alizarin Red S的激发和发射波长分别为500 nm和570 nm。

范例详解

Nat Commun. 2023 Mar 14;14(1):1413.

上述文章首次阐明了BRD9（含溴结构域蛋白 9）作为非经典的BAF染色质重塑复合物的关键亚基，在破骨细胞生成中发挥着负反馈刹车作用，完整揭示了BRD9-FOXP1-STAT1-IFNβ信号轴调控骨稳态的分子机制。在实验中，科研人员使用了AbMole的JQ1（AbMole，M2167）和Zoledronic acid（Zometa，唑来膦酸，AbMole，M2329），其中JQ1作为BRD4抑制剂用于功能特异性对比研究分析，证实BRD9的功能特异性和独特性。Zoledronic acid则作为一种强效抗骨吸收化合物，与地塞米松 (Dexamethasone) 联合使用，在小鼠中诱导颌骨坏死，最终成功构建颌骨坏死（ONJ）模型，用于开展动物体内的研究。

图 2. BRD9 deletion/degrader mitigates LPS-induced bone resorption[24]

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