GW4869（AbMole，M4974）是一种细胞渗透性、选择性中性鞘磷脂酶（nSMase）抑制剂，可通过阻断鞘磷脂的水解途径抑制细胞外囊泡（EVs）的产生和释放。GW4869的这一功能在多种研究中被用于探索EVs的生物学作用[1]。例如GW4869在肠道病毒71型（EV71）感染的小鼠模型中，通过抑制组织源性EVs的生物合成，显著减轻体重下降、改善存活率，并降低多组织中的病毒数量[2]。GW4869在炎症和免疫调控中表现出多重作用：GW4869（外泌体合成/释放抑制剂）在神经炎症模型中，可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减轻炎症反应，并通过调控EVs的释放降低神经毒性[3]。此外，GW4869在大鼠急性胰腺炎（SAP）模型中通过抑制循环外泌体的释放，减轻了肠道屏障损伤，并抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，从而改善肾脏和肺等远端器官的损伤[4]。GW4869在肿瘤研究中，可通过抑制外泌体释放，调控细胞的增殖和凋亡以及对化合物的敏感性。例如，GW4869（GW554869A）在SW480结肠癌细胞中，通过阻断外泌体miR-19b的分泌增强了Oxaliplatin (奥沙利铂)的肿瘤抑制能力[5]。类似地，GW4869在小细胞肺癌（SCLC）细胞系中，与Cisplatin（CDDP）或Etoposide（依托泊苷）的联用可协同抑制细胞增殖并诱导凋亡[6]。此外，GW4869对多发性骨髓瘤细胞的生长抑制效果与该细胞表面磷脂酰丝氨酸的表达水平相关，提示其作用机制可能依赖特定膜脂质微环境[6]。GW4869（CAS No.：6823-69-4）还可用于研究EVs在代谢和骨调控中的作用：例如牙周韧带成纤维细胞（hPDLFs）来源的外泌体分泌可被GW4869阻断，从而影响MG-63骨肉瘤细胞的炎症因子和成骨相关基因表达。综上，GW4869（AbMole，GW69A）作为一种工具分子，其研究应用涵盖病毒学、神经科学、免疫学及肿瘤学等多个领域。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

范例详解

Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815.

南京大学的科研团队在上述论文中探讨了携带双链DNA（dsDNA）的细胞外囊泡（EVs）在克罗恩病（CD）中的作用机制，发现EVs通过激活STING信号通路加剧肠道炎症。实验人员发现在小鼠结肠炎模型中，血浆及结肠灌洗液中由EVs包裹的dsDNA（包括核DNA和线粒体DNA）水平显著升高，而受损肠上皮细胞是这种EVs的重要来源。在EVs被巨噬细胞内吞后，其携带的dsDNA可激活STING-IRF3-NF-κB信号轴，促进促炎因子（如TNF-α、IL-6、IFN-β）释放，推动巨噬细胞向M1型极化，加剧肠道炎症。而STING敲除小鼠的结肠炎症状显著缓解。实验人员还发现来自AbMole的EVs释放抑制剂GW4869（AbMole，M4974）可减少循环EVs-dsDNA水平，进而抑制STING通路的激活，并显著改善小鼠结肠炎模型中的肠道损伤及小鼠生存率。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

Blockade of EVs release by GW4869 inhibited intestinal inflammatory responses via inhibiting the activation of the STING pathway

参考文献及鸣谢

[1] Bayzid, M.; Bhowmick, B.; Ahmed, W.; et al. Pharmacological Agent GW4869 Inhibits Tick-Borne Langat Virus Replication to Affect Extracellular Vesicles Secretion. Viruses 2025, 17 (7),

[2] Liang, Y.; Kong, Y.; Rao, M.; et al. Inhibition of ESCRT-independent extracellular vesicles biogenesis suppresses enterovirus 71 replication and pathogenesis in mice. Int J Biol Macromol 2024, 267 (Pt 1), 131453,

[3] Liu, X.; Meng, P.; Liu, Z.; et al. New insights on targeting extracellular vesicle release by GW4869 to modulate lipopolysaccharide-induced neuroinflammation in mice model. Nanomedicine (London, England) 2024, 19 (30), 2619-2632,

[4] Shao, Y.; Jiang, Y.; Wang, J.; et al. Inhibition of circulating exosomes release with GW4869 mitigates severe acute pancreatitis-stimulated intestinal barrier damage through suppressing NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. International immunopharmacology 2024, 126, 111301,

[5] Gu, Y. Y.; Yu, J.; Zhang, J. F.; et al. Suppressing the secretion of exosomal miR-19b by gw4869 could regulate oxaliplatin sensitivity in colorectal cancer. Neoplasma 2019, 66 (1), 39-45,

[6] Irep, N.; Inci, K.; Tokgun, P. E.; et al. Exosome inhibition improves response to first-line therapy in small cell lung cancer. Journal of cellular and molecular medicine 2024, 28 (4), e18138,