2023年5月，中国科学技术大学附属第一医院的汪香婷研究员与安徽师范大学的朱国萍教授、申涛副教授于 Taylor & Francis旗下国际期刊RNA Biology在线发表了题为The impact of RNA binding proteins and the associated long non-coding RNAs in the TCA cycle on cancer pathogenesis的综述文章，从 RNA 结合蛋白这一视角重新认识三羧酸循环酶并阐明与其结合的长非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在肿瘤病理机制中扮演的角色。

这篇综述不仅增进了对三羧酸循环酶动态调控的认识，而且从代谢酶结合的 RNA 视角为靶向代谢酶提供了新的设想。

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The impact of RNA binding proteins and the associated long non-coding RNAs in the TCA cycle on cancer pathogenesis

作者：Tao Shen et al.

DOI: 10.1080/15476286.2023.2216562

文章简介

三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或Krebs循环）是细胞能量代谢、大分子合成和氧化还原平衡的中心枢纽。近年来的研究发现三羧酸循环和氧化磷酸化参与 ATP 合成的途径对于多种肿瘤的能量代谢十分重要，三羧酸循环功能异常亦与肿瘤的发生发展息息相关。这些研究有效补充了传统所认为“癌细胞主要利用有氧糖酵解而不是三羧酸循环来更快的获取能量（Warburg effect）” 的观点。随着代谢组学技术的进步以及多项独立的研究结果表明，肿瘤细胞确实可以将糖酵解与三羧酸循环解耦联，并允许使用额外的燃料来源（例如谷氨酰胺、脂肪酸等）来满足其更高的代谢需求（图1）。因此，在包括白血病、淋巴瘤、胰腺导管腺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肾透明细胞癌等多种肿瘤类型中，研究人员同样观察到了氧化磷酸化途径的显著上调。

图1. 驱动三羧酸循环的酶促反应。

三羧酸循环由一系列的酶促反应推动（图1）。有趣的是，一些三羧酸循环酶表现出与RNA结合的特性并因此被归类到RNA结合蛋白的范畴。RNA结合蛋白的RNA结合结构域具有可塑性，结构灵活，使得RNA结合蛋白能够与多种 RNA 转录物建立动态的相互作用。其中，长非编码RNA是主要的种类之一。作为人类非编码功能基因组的重要组成部分，这些广泛存在的 RNA 转录物能够通过与RNA结合蛋白的结合进而调控RNA结合蛋白的稳定性、活性以及构象等一系列特征（图2）。例如， ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）可将三羧酸循环中衍生的柠檬酸盐转化为胞质中的乙酰辅酶A和草酰乙酸盐。而通过与其N端的结合，长非编码RNA TINCR能够有效保护ACLY免受泛素降解，以维持细胞总乙酰辅酶a水平，从而调节一系列肿瘤相关事件。沉默TINCR亦能够抑制鼻咽癌进展和顺铂耐药性。异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化异柠檬酸氧化为草酰琥珀酸进而再转化为α-酮戊二酸。长非编码RNA IDH1-AS通过结合IDH1调控IDH1的同源二聚体化从而提升 IDH1 的酶活性，并进而催化α-酮戊二酸产量的升高。在延胡索酸转化为柠檬酸的途径中，延胡索酸水化酶（FH）、苹果酸脱氢酶（MDH）以及柠檬酸合酶（CS）发挥重要的催化作用。而长非编码RNA GAS5能够与MDH2结合并阻滞FH、MDH和CS之间的串联结合进而影响乳腺癌细胞中延胡索酸到柠檬酸的代谢流通量。

图2. 长非编码RNA介导的三羧酸循环酶促反应。

细胞代谢重编程是癌症发生发展的标志。在过去的十年中，人们越来越多地认识到代谢表型的异常可将癌组织与邻近正常组织区分开来，因而在开发新型癌症诊疗方法方面具有巨大潜力。三羧酸循环是肿瘤细胞利用脂肪酸、氨基酸和葡萄糖有效满足自身细胞能量代谢、大分子合成以及氧化还原平衡需求的关键代谢途径之一。除了研究促进三羧酸循环流通的关键成分的功能和调节因素之外，人们对开发靶向这些成分的诊疗方法也越来越感兴趣。

长非编码RNA是新近发现的可直接引起三羧酸循环酶和代谢物发生剧烈变化并导致与肿瘤发生发展相关的代谢、遗传和表观遗传改变的基因组功能产物。由于长非编码RNA的功能多样性，它们拓展了具有RNA结合结构域的三羧酸循环酶被调控的范围，保障三羧酸循环酶在特定情况下的表达、稳定性以及酶活性等产生适应性变化，从而在肿瘤发生发展中扮演关键的调控角色。因此，更好地理解由三羧酸循环酶及其结合的长非编码RNA在多种肿瘤类型中的功能和病理机制，可能会为癌症治疗提供新的策略，加速我们走向更健康的世界。

本文由论文第一作者安徽师范大学申涛副教授撰写投稿。感谢作者团队为我们解读这篇发表在RNA Biology上的最新研究成果。

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Shen, T., Wang, H., Tang, B., Zhu, G., & Wang, X. (2023). The impact of RNA binding proteins and the associated long non-coding RNAs in the TCA cycle on cancer pathogenesis. RNA Biology, 20(1), 223–234. https://doi.org/10.1080/15476286.2023.2216562

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