（本文系科学松鼠会“孤独专题”稿件，已发表于科学松鼠会群博。）

细胞表面的探测器

　　人们常常惊叹于大脑的神奇。然而，即便是最聪慧的头脑，如果不能从外界获取任何信息，也同样无法做出有价值的思考。真正让我们头脑内的意识与外面的物质世界相联系的，是我们的感官。

　　眼可视、舌可尝、鼻可嗅。这是妇孺皆知的常识。还有相当多的人知道，具体实现这些功能的是视网膜上的视细胞、味蕾表面的味觉细胞，以及鼻粘膜上的嗅细胞。可如果再深入探究的话，究竟这些细胞有什么特别之处能让它们成为身体的探测器呢？

　　其实，这些感官细胞与身体里的其它细胞相比，最特别的地方不在于形态或基因，而在于一种分布在细胞膜上的特殊蛋白质，统称为GPCR（G蛋白耦连受体，G protein-coupled receptor）。它们就是感官细胞表面直接接受外界信号的探测器。

　　嗅细胞表面的GPCR与气味分子结合之后，它的形态就会发生改变，科学家称之为构象变化（conformational change）。举个不一定恰当的例子，我们的口腔空间可以有很多种不同的形状，但如果在嘴里塞上一块很大的蛋糕，口腔改变形状的余地就很小了。GPCR就是一种柔性极强的蛋白质，而与气味分子的结合恰好能在一定程度上改变并限制GPCR的形态。

【小分子与GPCR的结合】

　　味觉相关的GPCR工作原理与此类似。视觉相关的GPCR工作原理要稍微复杂一点。光线并不能直接让蛋白质改变形态，但可以激发某种小分子的化学变化。视觉GPCR结合了这种光敏小分子，而这种小分子的化学变化最终还是会引发GPCR的形态变化，殊途同归。

　　值得一提的是，这种与视觉GPCR结合的重要小分子是由维生素A稍加修饰得到的，而维生素A基本就是半个胡萝卜素。看，胡萝卜素几乎是我们能够看到光线的决定因素。当然，还有很多其它蔬菜也含有胡萝卜素，只是没有胡萝卜含量这么高罢了。

刚柔并济的GPCR

　　你或许会问：GPCR的形状变化就能让我们闻到气味、尝到味道、看到光线吗？的确，故事还没有讲完。

　　传说中，女娲以七彩石补天，才有了我们的生存空间。倘若你能缩小到细胞里面向外观望的话，你看到的细胞膜上的GPCR也会是七块补丁。绝大多数GPCR都有七根像柱子一样穿过细胞膜的螺旋状结构。因此，七次跨膜是这类GPCR的统一特征。作为一个穿膜而过的蛋白质，GPCR有位于细胞外的部分，也有位于细胞内的部分。气味分子改变的正是嗅觉GPCR胞外部分的形态。

　　凡事都有两面性。GPCR结合小分子的过程体现了它的柔性，而它也有刚性的一面。GPCR穿膜而过的七根螺旋柱就是相对比较结实的结构，不易发生形变。当气味小分子钻进七根螺旋柱之间的时候，这种力量会导致GPCR在细胞内的部分也发生形态变化，正所谓“牵一发而动全身”。

【GPCR穿过细胞膜的7根螺旋】

　　GPCR在细胞内的部分平常结合着一种叫做G蛋白的蛋白质，GPCR的名字也是由此而来。当GPCR的形态发生改变之后，就失去了与G蛋白的结合能力。由此释放出来的G蛋白又会触发细胞内一系列的生化反应。最终，这个细胞就会引发相应的神经电信号，让我们的大脑知道自己闻到了这种气味。

　　虽然科学家对GPCR形态改变的过程有个大概的了解，但并不知道其中的细节。直到去年夏天，在太湖之滨的古城苏州，由美国著名的冷泉港实验室主办的冷泉港亚洲会议上，GPCR研究领域的领军人物Brian Kobilka以会议报告的形式首次宣布，他的研究组获得了GPCR结合G蛋白的三维结构。人类第一次“看”到了两者是如何相互作用的。

384种气味

　　对于GPCR这种探测器蛋白来说，准确性是最为重要的。假如你鼻子里的某些嗅觉GPCR既能与芳香烃结合，又能与硫化物结合，那么你很可能会把一个臭屁当成是花香。

　　在生物学上，接受其它分子的蛋白质被称为受体，而被接受的分子则被称为配体，两者之间准确的一对一关系被称为特异性。显然，GPCR有着相当高的特异性，保证我们不会把苦的当成甜的，也不会把臭的当成香的。

　　由于GPCR存在这种特异性，所以我们所拥有的嗅觉GPCR的种类就决定了我们能够闻到的气味种类。就目前的研究来看，人类拥有384种有功能的嗅觉GPCR。也就是说，我们大脑从鼻子接收到的嗅觉信号不会超过384种。你会不会觉得太少？的确，我们在这一点上比其它哺乳动物同类差了太多。实验室里的小白鼠就拥有1194种嗅觉GPCR，远远超过了我们人类。

　　哺乳动物之所以拥有出色的嗅觉，是因为哺乳动物的祖先最早生活在爬行动物称霸的世界，只能趁着晚上冷血动物体温降低的时候出来活动。在视觉无法发挥作用的黑夜，敏锐的嗅觉更有助于捕猎或逃脱猎捕。

　　当然，嗅觉的好坏并不完全取决于GPCR的种类。比如鼻粘膜的浸润程度也是个关键因素。越湿的鼻粘膜越能溶解更多的气味分子，提高嗅觉GPCR与气味分子结合的机率。况且，我们对周遭世界的感受并不是探测器的原始信号那么简单，还有大量由神经系统完成的加工与整理。所以我们实际能闻到的气味数目似乎远远多于几百种。

　　此外，嗅觉是可以训练的，比如香水公司雇佣的职业调香师都经过长时间的专业训练，嗅觉强于普通人。嗅觉也可能随着身体状态而发生改变，比如孕妇就有着比平时更敏锐的嗅觉。这大概能带来一些进化上的优势：在行动不便的情况下，更早发现敌人也就能更早逃脱。

【健康的狗鼻子总是湿润的】

没有配体的孤儿

　　你一定很想知道，人类到底能闻到哪384种气味分子？遗憾的是，科学家们也无法回答这个问题。目前只有不到10%的嗅觉GPCR的配体是明确知道的。对于剩下的那90%配体未知的嗅觉GPCR，科学家给它们起了个很有爱的名字：孤儿受体（orphan receptor）。而寻找它们配体的过程则被称为“脱孤”（deorphanization）。

　　实际上，孤儿受体并不是嗅觉GPCR所独有的现象，因为GPCR不仅仅只是感官探测器而已。除了视觉、味觉和嗅觉GPCR以外，在我们身体中很多其它细胞的表面也存在着GPCR。不过，这些GPCR的配体不再是来自外界的分子，而是来自我们体内的分子，比如大大小小的各种激素。然而，对于相当一部分GPCR，我们并不知道它们所接受的激素是什么。

　　从GPCR最初被人类所认识开始，孤儿受体就如影随形地相伴左右。1986年，科学家第一次发现了GPCR蛋白。最早被发现的是视觉GPCR，以及β肾上腺素受体。后者是我们的身体能够对肾上腺素做出迅即反应的根源之一。

　　此后于1987年被发现的第三种GPCR就是一种孤儿受体。不过仅仅过了一年，科学家们就找到了它的配体——5-羟色胺。如果你喜欢读心理学的科普文章，应该对这个奇怪的名字不陌生。在我们的神经系统中，5-羟色胺扮演着重要的角色。

　　随着上个世纪末人类进入了基因组时代，通过基因分析发现了大批的GPCR，却无法知道它们的配体，也就诞生了更多的孤儿受体。这其中就包括我们鼻子里的那三百多种嗅觉孤儿受体。

艰难脱孤路

　　相较之下，脱孤之路却是漫漫无期。从5-羟色胺之后，下一种成功脱孤的GPCR等待了七年之久。为了纪念脱孤的不易，这种新发现的配体干脆直接被命名为孤儿素。

　　为什么脱孤之路如此艰难呢？主要还是因为我们身体中的化学物质太多太复杂了。除了多肽、核酸、蛋白这些生物大分子，还存在着各种各样的有机或无机小分子。如果要找到与某种蛋白质相互结合的另一种蛋白质，科学家还有些办法，比如免疫共沉淀或者酵母双杂交。但如果要找到与某种蛋白质相互结合的小分子，科学家就真没有什么太好的办法了。更何况，我们甚至还不知道人体内所存在的全部小分子的种类。

　　对于嗅觉GPCR来说，事情变得更麻烦了。体内GPCR的配体至少还是身体内的物质，总算有个范围。嗅觉GPCR的配体则来自大自然，寻找起来更是无从下手。如果说寻找体内GPCR的配体就像是在游泳池里捞针，那么寻找嗅觉GPCR的配体则是真正的大海里捞针了。

　　不过，给孤儿受体脱孤也并不是死路一条。虽然没有一条捷径，但总还是有笨办法，那就是大面积排查。如此一来，就需要投入更多的人力、物力、财力，不是科研机构所能够负担的了。

　　好在，制药公司适时地加入了这场躲猫猫的游戏。随着1996年以后各大制药公司财大气粗的投入，孤儿受体脱孤的研究也正式进入了工业化的轨道，大大提高了速度。到目前为止，除了感官GPCR以外，我们体内的400余种非感官GPCR中，已经有多一半找到了相应的配体。

G联盟

　　制药公司为什么会对GPCR如此感兴趣呢？那是因为，在我们所吃的西药当中，相当一部分是给GPCR“吃”的。

　　对细胞稍有了解的人都知道，细胞膜是一道非常奇妙的屏障。一般的化合物很难穿透过去，包括各种药物在内。所以，很多的药物其实是结合于细胞表面的蛋白上来发挥作用。这些与药物结合的蛋白质被称为药物靶点，简称药靶。

　　GPCR是药靶之中最为重要的一大类。有些药物结合GPCR之后，细胞就得到了一个虚假信号，误以为GPCR结合到了相应的配体。我们称这种药物为激动剂。还有一些药物能够与GPCR紧紧结合在一起，阻挡真正的配体与GPCR结合，被称为拮抗剂。

【阻断β肾上腺素受体的心血管药物比索洛尔】

　　根据2006年的一项统计，市场上销售的超过两万种药物中，45%是作用于某种GPCR上。在华尔街评选出来的最具商业价值的20种药物当中，有12种是与GPCR结合的。比如前面提到过的β肾上腺素受体，能够阻断它结合肾上腺素的拮抗剂药物有四五种，年销售额总计高达200亿美元。

　　GPCR在制药公司眼中的重要性，由此可见一斑。每一家制药公司都希望能找到下一个可以大赚特赚的超级药物，GPCR无疑是最值得重视的药靶，而GPCR中的孤儿受体又无疑是GPCR中的处女地。谁能够率先为某种孤儿受体脱孤，谁就有更大的机会开发出以之为基础的新药。

　　中国在电子时代没能在世界上占据先机，那么生物时代呢？至少在GPCR相关的医药研发中，我们已经行动起来了。去年，国家专注于基础科技发展的“973”计划新确立了两个与GPCR相关的项目。其中之一的主要目标就是为GPCR中的孤儿受体脱孤。

　　受这个两个项目的带动，更多的资本和制药企业也投入进来，与研究机构共同组成了中国自己的GPCR研究及产业化体系——“国家级GPCR新药创制联盟”，简称“G联盟”。就在几天前，在太湖之滨的另一座美丽城市无锡，G联盟召开了启动会议，正式宣告成立。或许，让我们的身体里不再有孤儿受体的日子已经不远了。