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hLife | BCMA：单细胞图谱解析IgA肾病肠道黏膜免疫异常治疗新靶点
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IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，是导致青壮年终末期肾病的主要病因之一。尽管近些年治疗手段取得了一定的进展，但目前的临床干预主要集中于抑制下游炎症反应及肾脏支持治疗，缺乏针对上游致病源头的特异性治疗策略。既往研究表明，肠道黏膜免疫异常在IgAN发病机制中起关键作用，“肠-肾”轴假说备受关注。然而，针对IgAN患者肠道局部微环境的特异性改变、介导致病性IgA分泌的关键免疫细胞亚群及其分子调控机制，目前仍缺乏基于人体组织样本的原位证据。近日，北京大学第一医院张宏教授、张月苗研究员团队联合云南大学张子杰研究员团队在hLife 发表了题为 “Single-cell transcriptomic analysis of the terminal ileum identifies BCMA as a therapeutic target in IgA nephropathy” 的文章 （图1）。该研究基于IgAN患者回肠末端活检组织，利用单细胞转录组测序技术，高分辨率地还原了患者肠道免疫微环境图谱。研究团队深入解析了肠道免疫细胞的异质性，精准溯源了驱动致病性IgA产生的特异性细胞亚群，并系统阐明了其分子调控网络。尤为重要的是，研究鉴定出B细胞成熟抗原（BCMA）是维持致病性IgA持续产生的关键分子，提示BCMA有望成为从源头阻断IgAN进展的潜在治疗新靶点，为基于“肠-肾”轴的精准免疫治疗提供了理论依据和转化方向。
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图1 论文标题及作者信息
研究团队首先对IgAN患者及健康对照人员的回肠末端黏膜组织和外周血样本进行了单细胞转录组测序。图谱分析显示，患者肠道免疫微环境发生了显著重塑：与健康人相比，IgAN患者肠道固有层（LP）中浆细胞显著增加，而B细胞相对减少。这提示在患者肠道局部，B细胞正在经历异常活跃的分化过程，大量转变为能够分泌抗体的浆细胞（图2）。
图2 原发性IgAN患者回肠末端及外周血的单细胞转录组图谱
进一步的B细胞亚群分析显示，IgAN患者肠道固有层中IgA⁺浆细胞显著升高。流式细胞术验证发现，患者外周血中表达肠道归巢受体（整合素β7）的IgA⁺浆细胞比例也同步升高，支持致病性的IgA⁺浆细胞起源于肠道黏膜（图3）。
图3 致病性IgA⁺浆细胞的肠道起源与外周主要特征
为了寻找调控这些致病细胞的关键分子，研究团队对比了不同类型浆细胞的基因表达特征，以期寻找IgA⁺浆细胞的特异性调控靶点。结果发现BCMA（由TNFRSF17基因编码）在IgAN患者的肠道IgA⁺浆细胞中特异性高表达。拟时序分析证实随着B细胞向浆细胞发育，BCMA的表达量逐渐攀升，并在成熟的IgA⁺浆细胞中达到峰值（图4）。
图4 IgAN患者回肠IgA⁺浆细胞的免疫特性分析
团队进一步发现外周血中IgA⁺BCMA⁺浆细胞在IgAN中显著升高，并且与患者的临床指标密切相关（如24h尿蛋白、eGFR等）。为了验证干预效果，研究在食蟹猴模型中使用了靶向BCMA的双特异性抗体（Cizutamig）。实验结果显示，该药物能够高效、特异地降低体内的B细胞水平，显著降低血清IgA水平，且其降低幅度远大于IgG和IgM。这意味着，靶向BCMA不仅能从源头上阻断致病性IgA的产生，还能相对保留机体其他的体液免疫防御功能 (图5)。
图5 CD3×BCMA双抗Cizutamig选择性降低非人灵长类动物的IgA水平
总结与展望本研究从肠道免疫微环境出发，首次利用单细胞测序技术解析了IgAN患者回肠末端的免疫特征，其核心机制在于依赖BCMA信号通路的肠道IgA⁺浆细胞的异常存活与扩增，为IgAN是一种由肠道驱动的免疫性疾病提供了新线索，为靶向肠道起源的BCMA⁺浆细胞治疗IgAN治疗提供了全新的视角。
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作者简介
张月苗 医师、研究员
第一作者
机构：北京大学第一医院肾脏内科
研究方向：IgA肾病黏膜免疫致病机制和靶向诊疗手段研究汪澜 博士研究生
第一作者
机构：北京大学第一医院肾脏内科
研究方向：IgA肾病的发病机制探究与无创生物标志物筛选
巫俊泽 博士研究生
第一作者
机构：云南大学生命科学学院、云南大学Bio-X交叉技术创新中心
研究方向：IgA肾病的发病机制、生物信息学分析万娜 博士研究生
第一作者
机构：云南大学生命科学学院、云南大学Bio-X交叉技术创新中心
研究方向：疫苗免疫应答相关研究刘幸子 医师
第一作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院肾脏内科
研究方向：IgA肾病的基础及临床研究
李春梅 副研究员
通信作者
机构：云南大学Bio-X交叉技术创新中心
研究方向：疫苗免疫应答机制解析、免疫相关疾病机制解析成睿 助理研究员
通信作者
机构：云南大学Bio-X交叉技术创新中心
研究方向：生物信息学与免疫信息学
张宏 主任医师
通信作者
机构：北京大学第一医院肾脏内科
研究方向：肾小球疾病的发病机制及诊疗策略研究引用格式：Zhang Y, Wang L, Wu J, et al. Single-cell transcriptomic analysis of the terminal ileum identifies BCMA as a therapeutic target in IgA nephropathy. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.12.010.
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