类风湿关节炎（RA）是一种以慢性关节炎症和进行性骨侵蚀为特征的全身性自身免疫病，严重影响患者生活质量。肿瘤坏死因子（TNF）是驱动RA病理进程的核心促炎细胞因子，以阿达木单抗（Humira）为代表的抗TNF生物制剂是临床一线疗法，但需长期反复注射，且慢性给药过程中产生的抗药抗体（ADA）导致疗效进行性减退。从更宏观的视角来看，包括LYTACs和KineTACs在内的所有现有靶向蛋白降解（TPD）技术，均依赖宿主细胞的内源性蛋白降解机器，存在干扰正常生理代谢的潜在风险，且均无法实现持久性降解效果。如何在不依赖宿主降解机制的前提下，以单次给药实现致病蛋白的持续清除，是慢性炎症疾病治疗领域亟待突破的核心科学命题。

近日，清华大学彭敏研究团队在hLife发表了题为“Targeted protein degradation via chimeric antigen receptor (CAR)-mediated antigen endocytosis in T cells”的研究论文（图1）。

图1 论文标题及作者信息

该文章报道了一种以CAR-T细胞为载体、通过人工受体CAR介导的内吞降解胞外蛋白的全新治疗平台，并在RA小鼠模型中实现了单次输注、长期缓解的治疗效果（图2）。

图2 长效型CAR-T细胞通过CAR受体介导的内吞降解TNF以长期缓解RA疾病

构建特异性识别并内吞TNF的工程化T细胞

该研究将小鼠TNFR1胞外域（氨基酸1–212）与CD28共刺激域及CD3ζ信号链融合，构建了第二代TNFR1 CAR，转导至CD8⁺ T细胞获得TNFR1T细胞。体外实验证实，TNFR1T细胞可特异性结合RFP-TNF融合蛋白，并在37℃下将其内吞至胞内。配体特异性实验表明，同属TNF超家族的淋巴毒素α（LTα）既不结合也不激活TNFR1T细胞，确认该CAR具高度配体选择性。可溶性TNF以同源三聚体形式天然存在，可介导TNFR1 CAR多价交联，驱动TNFR1T细胞活化与体外扩增。

BCOR/ZC3H12A双基因敲除赋予T细胞体内长期持久性

TNFR1T细胞在免疫功能健全小鼠体内几乎无法扩增，这是CAR-T细胞应用于非肿瘤疾病的核心障碍之一。通过CRISPR-Cas9同步敲除BCOR与ZC3H12A，获得了兼具稳健扩增能力和长期持久性的TNFR1T_IF细胞。在不施加任何淋巴清除预处理的条件下，TNFR1T_IF细胞在免疫正常小鼠体内稳定扩增并持续存在至少一年，且扩增依赖TNF的存在。输注三个月后，TNFR1T_IF细胞仍维持高水平IFN-γ和IL-2表达，呈效应/记忆样功能状态，同时兼具效应记忆与干细胞样耗竭表型，支持细胞持续分化而非终末耗竭。

单次输注即降低TNF水平并全面缓解类风湿关节炎

TNFR1T_IF细胞输注至人TNF转基因（hTNF-tg）RA模型小鼠后，血清hTNF浓度降至接近野生型水平；输注两个月后分离的细胞仍保有完整TNF内吞功能，证明CAR在细胞层面持续周转与更新。在预防性和治疗性两种给药方案下，单次TNFR1T_IF细胞输注均显著改善RA临床评分和握力。更重要的是，在与高剂量Humira（10 mg/kg，每周注射）的头对头比较中，单次细胞输注实现了相当的关节炎控制效果，且无需反复给药、无ADA形成风险。

长期安全性验证与可控安全开关

12个月的长期安全性监测显示，TNFR1T_IF细胞不影响内源性T细胞稳态、活化水平及主要器官形态。李斯特菌感染实验证实，TNFR1T_IF细胞不损害宿主的急性TNF应答与固有免疫防御。值得关注的是，抗Thy1.1清除抗体可在体内高效消除TNFR1T_IF细胞，为长期存在的细胞药物提供了可靠的药理学安全开关；在未来的临床转化中可通过共表达截短型EGFR或CD20等获批靶点实现。

总结与展望

本研究实现了CAR-T细胞靶标从细胞表面抗原到可溶性胞外蛋白的范式性拓展，建立了一种完全独立于宿主蛋白降解机器、单次输注即可实现持久效果的细胞性靶向蛋白降解（cellular-TPD）平台。这一策略有望从根本上改变慢性炎症疾病的治疗模式——将“终身反复用药”转变为“一次干预、长期缓解”。IL-1β、IL-4、IL-17等多种疾病相关细胞因子，乃至阿尔茨海默病中的Aβ聚集体，均有望成为该平台的扩展靶标，为CAR-T细胞技术开辟更广阔的非肿瘤临床应用空间。

作者简介

王猷光 博士研究生

第一作者

机构：北京大学前沿交叉学科研究院PTN项目

研究方向：新型细胞疗法的开发及其在慢性疾病中的应用

彭敏 研究员

通信作者

机构：清华大学基础医学院/免疫学研究所/分子肿瘤学国家重点实验室

研究方向：T细胞生物学、工程化免疫细胞治疗、慢性炎症疾病细胞疗法

引用格式：Wang Y, He Z, Yin N, et al. Targeted protein degradation via chimeric antigen receptor (CAR)-mediated antigen endocytosis in T cells. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.05.003.

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