呼吸道感染及相关疾病给全球公共卫生带来沉重负担。由于呼吸道病原体种类繁多（涵盖病毒、细菌和真菌等）且高度可变，研发广谱有效的疫苗一直是疫苗学领域的重要方向。黏膜疫苗因其能够在呼吸道感染部位激发分泌型黏膜抗体并激活组织驻留免疫细胞应答，从而成为下一代疫苗关注的焦点。然而，如何设计具有广谱保护效力的黏膜疫苗，长期以来仍是该领域有待回答的关键问题。

近期，Science杂志在线发表的一项研究（Zhang et al., 2026）报道了一款创新的鼻内黏膜疫苗：将TLR4激动剂GLA与TLR7/8激动剂3M-052共载于脂质体（GLA-3M-052-LS），并搭载与目标病原体不相关的模式抗原卵清蛋白（OVA）。该黏膜疫苗在小鼠模型中对多种呼吸道病原以及过敏性哮喘均提供了持久且广谱的免疫保护。

近日，中国科学院微生物研究所王硕研究团队在hLife发表了题为“New design for universal respiratory vaccines: A new paradigm on integrated immunity”的评述文章（图1），对这项研究的关键发现、潜在机制以及尚待解决的科学问题与转化挑战进行了系统解读。

图1 论文标题及作者信息

一、广谱保护的疫苗设计与异源保护机制

Zhang等人采用黏膜疫苗GLA-3M-052-LS + OVA鼻内免疫小鼠后，在不同时间点开展多种呼吸道病原体攻击实验。结果显示该黏膜免疫小鼠在多种呼吸道病原感染后均能够呈现交叉保护，疫苗诱导的肺部抗菌保护可持续至少3个月。值得强调的是，所用抗原OVA与上述任一目标病原体均无关联，这一设计打破了传统的“抗原匹配”的疫苗设计概念。免疫学分析表明，鼻内疫苗接种在肺部诱导出大量长寿命OVA特异性CD4⁺和CD8⁺ T细胞，其中相当比例为组织驻留记忆T细胞（TRM），可持续至少3个月。机制层面，该研究中阻断IFN-γ、TNF-α或CD40L均未削弱保护效力。研究人员系统分析后鉴定RANKL为关键分子——中和RANKL处理可显著抑制疫苗诱导的抗病毒及抗细菌保护，提示GLA-3M-052-LS + OVA可能通过依赖RANKL、不依赖IFN-γ的全新通路发挥保护作用（图2B）。

二、肺泡巨噬细胞重编程与三级淋巴结构形成

该研究的另一核心发现是GLA-3M-052-LS + OVA可诱导肺泡巨噬细胞（AM）持久的表观基因组重塑。单细胞ATAC-seq显示，该黏膜疫苗能够诱导抗原递呈基因、干扰素刺激基因、炎症调节相关基因等位点的染色质开放并维持数月之久；转录因子基序分析显示AP-1、STAT、IRF和NF-κB转录因子家族结合的DNA基序持续富集，符合“训练免疫（trained immunity）”特征。功能上，重编程的AM吞噬能力显著增强，对Staphylococcus aureus及凋亡/坏死中性粒细胞的清除效率提高。空间转录组分析进一步显示，训练后的AM与T细胞、肺泡上皮细胞间形成增强的配体–受体互作网络，支撑了"整合器官免疫"在组织水平的协同效应。研究者进一步发现，在病毒攻击后第3天，免疫小鼠肺部即可迅速形成具有清晰T、B细胞分区的三级淋巴结构（TLS）。这种结构可促进肺内长期免疫记忆的建立。与此同时，疫苗组的促炎因子（IL-6、CXCL10、CCL2、GM-CSF）水平显著降低，表明该疫苗不仅加速病原清除，还能限制免疫病理损伤（图2C）。值得关注的是，GLA-3M-052-LS + OVA对屋尘螨诱发的过敏性哮喘亦提供持久保护，将“整合器官免疫”的应用范畴从感染性疾病拓展至过敏性疾病。

三、局限与未来方向

评述文章同时指出，该工作仍留下若干值得深入探讨的问题：

（1）疫苗的“特异性–广谱性”的博弈：若将模式抗原OVA替换为病原体来源抗原，能否同时获得广谱先天保护与抗原特异性适应性免疫？二者是简单叠加，还是存在T细胞克隆竞争与细胞因子环境上的博弈？

（2）转化挑战：本研究所有实验均在SPF小鼠中开展，其黏膜免疫特征与真实世界成年人存在显著差异；TLR激动剂在人类上呼吸道的安全性、人源AM的可重编程性、保护持续时间，以及是否可通过鼻喷等友好递送方式实现2剂次方案，均需进一步评估。

（3）机制深度：RANKL–RANK信号驱动AM染色质重塑的具体下游事件、保护性RANKL信号的细胞来源（T细胞、基质细胞、树突状细胞或B细胞），以及病毒攻击前是否已有iBALT样结构形成，均有待直接验证（图2）。

Zhang等人的研究表明，疫苗的广谱性黏膜免疫保护可能并不必然依赖于疫苗抗原与目标病原体的匹配。研究通过将疫苗设计的核心从“单一抗原特异性”转向“组织水平的免疫协同”，该研究为广谱保护性疫苗设计开辟了新方向，也为面向多样化呼吸道威胁的通用型黏膜疫苗开发提供了重要的理论支撑。

图2 GLA-3M-052-LS + OVA鼻内黏膜疫苗诱导"整合器官免疫"的工作模型

作者简介

刘臻 博士研究生

第一作者

机构：中国科学院微生物研究所

研究方向：黏膜免疫与呼吸道病原相互作用

王硕 研究员

通信作者

机构：中国科学院微生物研究所

研究方向：黏膜免疫与黏膜疾病调控

引用格式：Liu Z, Wang S. New design for universal respiratory vaccines: A new paradigm on integrated immunity. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.05.005.

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