人偏肺病毒（hMPV）是引起儿童、老年人及免疫功能低下人群严重呼吸道感染的主要病原体之一。尽管自2001年被发现以来，hMPV已在全球广泛流行，但目前临床上仍缺乏获批的疫苗或特异性抗病毒药物。hMPV基因组编码9个蛋白，其中M2-2蛋白被认为在调节病毒转录/复制平衡及免疫逃逸中起关键作用。然而，hMPV如何通过操纵宿主细胞机制来建立有利于自身复制的环境，其分子细节仍有待深入发掘。

近日，中国科学院上海药物研究所张珂研究团队在hLife发表了题为“hMPV M2-2 protein modulates host mRNA alternative splicing to favor virus replication”的研究论文（图1）。

图1 论文标题及作者信息

研究团队通过亲和纯化-质谱（AP-MS）技术，系统鉴定出168个与hMPV蛋白高度相关的宿主互作蛋白，并绘制了hMPV-宿主蛋白相互作用全图谱。hMPV各病毒蛋白在 HEK293T细胞中的亚细胞定位结果显示，不同病毒蛋白具有差异化的细胞定位特征（图2）。

图2 hMPV病毒蛋白在HEK293T细胞中的定位

PPI网络分析显示，hMPV蛋白可与参与mRNA剪接、mRNA翻译、RNA加工以及蛋白质折叠等生物学过程的宿主蛋白发生互作（图3）。

图3 hMPV-宿主蛋白-蛋白相互作用网络

在所有病毒蛋白中，M2-2蛋白与剪接通路的联系尤为紧密，实验证实M2-2与hnRNP H1、hnRNP M及hnRNP U存在相互作用，且原位邻位连接实验（PLA）显示这些互作主要发生在细胞核内（图4F-4K）。

图4 M2-2蛋白与细胞剪接因子hnRNP H1、hnRNP M和hnRNP U相互作用

通过RNA-seq分析发现，M2-2的表达引起了403个基因的表达水平变化，并显著改变了1073个基因的1473个可变剪接事件。研究者通过RT-PCR验证了包括STRAP、TANC2、RECK和NCL在内的多个关键基因在M2-2影响下发生了显著的剪接异构体转换。在真实的hMPV感染模型中，STRAP和TANC2的剪接模式同样发生改变（图5D-5E），而利用shRNA敲低M2-2后，这种异常剪接得到了恢复（图5J-5K）。

图5 hMPV诱导STRAP和TANC2可变剪接促进病毒复制

功能性实验进一步表明，敲除STRAP或TANC2会导致病毒F蛋白表达量显著下降（图5P-5Q），并使病毒滴度分别下降约9倍和33倍（图5R），证实了这些宿主因子对病毒生命周期的重要性。研究还揭示了不同的调控逻辑：STRAP的剪接诱导依赖于M2-2与hnRNP M的互作，而TANC2则受M2-2、hnRNP H1和hnRNP M的共同调控（图6B-6C）。此外，对比其他呼吸道病毒发现，STRAP的剪接改变是hMPV所特有的，而IAV和RSV对TANC2的调控方向与hMPV完全相反（图6E）。

图6 hMPV感染期间M2-2特异性诱导STRAP和TANC2的可变剪接

未来展望与重要意义

本研究揭示了hMPV M2-2蛋白的一种全新功能机制：通过“劫持”宿主剪接机器来重塑宿主转录组，从而为病毒的大规模增殖创造条件。这一发现不仅扩展了对肺炎病毒科蛋白功能的认知，更重要的是，病毒-剪接体界面的发现为开发新型抗hMPV治疗策略提供了极具潜力的药物靶点。

作者简介

郭佳音 博士研究生

第一作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病毒感染与mRNA可变剪接

黄益曼 博士研究生

第一作者

机构：中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所

研究方向：呼吸道类器官与病毒感染

焦鹏涛 副研究员

第一作者

机构：中国农业科学院北京畜牧兽医研究所

研究方向：人畜共患病原体免疫逃逸

茅缪伟 青年研究员

通信作者

机构：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

研究方向：RNA合成生物学

郑丽舒 研究员

通信作者

机构：中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所

研究方向：抗病毒疫苗和药物

张珂 研究员

通信作者

机构：中国科学院上海药物研究所

研究方向：病毒感染与RNA代谢

引用格式：Guo J, Huang Y, Jiao P, et al. hMPV M2-2 protein modulates host mRNA alternative splicing to favor virus replication. hLife 2026;4:369–388.

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