论文亮点

宿主关键代谢酶ACSS1和ACSS2通过降解肠道菌群代谢产物乙酸来维持雄性小鼠生殖能力（图1）。

图1 ACSS1/2降解肠道菌群代谢产物乙酸维持雄性小鼠生殖能力

论文导读

近日，清华大学医学院彭敏研究团队在hLife上发表了题为 “Reconciling host-microbiota metabolic incompatibility safeguards male fertility” 的研究论文。该研究揭示了ACSS1和ACSS2缺陷的雄性小鼠由于乙酸水平升高和代谢性酸中毒而导致不育，深入探讨了肠道菌群、代谢和生殖之间的关联。该论文入选hLife 2024年第6期封面文章。

  

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宿主与微生物之间的共生关系通常被认为是互惠互利的。然而，由于宿主细胞和微生物在代谢底物和产物方面存在显著差异，自然进化过程中需要一定的机制来协调宿主与微生物之间的代谢不兼容性。

本研究发现，对小鼠敲除Acss1和Acss2这两个基因（后文以ACSS1/2缺陷小鼠代称）导致雄性小鼠不育（图2）。单细胞测序结果表明，ACSS1/2缺陷小鼠的睾丸生殖细胞在精子发生过程中的基因表达异常，同时线粒体代谢相关基因表达也显著下调。Seahorse细胞能量代谢分析进一步证实，这些缺陷小鼠的睾丸生殖细胞存在明显的线粒体功能异常（图3）。

 

图2 ACSS1/2缺陷小鼠表现出雄性不育

图3 ACSS1/2缺陷小鼠的睾丸生殖细胞存在精子发生缺陷与线粒体功能障碍

聚焦于ACSS1/2催化反应的底物乙酸与产物乙酰辅酶A，研究发现ACSS1/2缺陷小鼠的血浆乙酰辅酶A水平较对照组无明显变化，但乙酸水平显著升高，进一步血气分析发现ACSS1/2缺陷小鼠的循环系统中乙酸的过量积累引发了代谢性酸中毒。予ACSS1/2缺陷的雄性小鼠“抗生素鸡尾酒”（即多种广谱抗生素混合）处理以减少肠道微生物，或予小鼠补充碳酸氢钠以纠正酸中毒，均可恢复其雄性生殖能力（图4）。

图4 ACSS1/2缺陷小鼠中肠道菌群产生的乙酸过度积累导致代谢性酸中毒并引发雄性不育

单细胞测序、Seahorse细胞能量代谢分析及代谢组学结果发现，缺乏ACSS1/2的生殖细胞表现出明显的线粒体代谢异常，尤其是NAD+这一代谢物缺乏，可能影响了甜菜碱（betaine）的生成，而这一代谢物缺乏在碳酸氢钠处理的小鼠中得到纠正。通过补充甜菜碱，ACSS1/2缺陷雄性小鼠的精子生成和生殖能力成功恢复（图5）。

图5 甜菜碱可维持ACSS1/2缺陷小鼠的雄性生殖能力

本研究揭示了宿主酶ACSS1和ACSS2在调控肠道菌群产生的乙酸方面的关键作用，进而维持雄性小鼠的生育力。提示了宿主与微生物之间代谢不兼容性的处理机制，以及肠道菌群与宿主代谢及生殖系统之间相互作用和影响的重要性机制。

作者简介

尚晴 医学实验班（临床医学）八年制在读

第一作者

机构：清华大学医学院

研究方向：代谢、免疫

彭敏 副教授

 通讯作者

机构：清华大学医学院

研究方向：T细胞基础和应用研究

引用格式：

Shang Q, Li Z, Yin N, et al. Reconciling host-microbiota metabolic incompatibility safeguards male fertility. hLife 2024;2:284–295.

期刊简介

hLife是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷烨大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”。

投稿网址：https://www.editorialmanager.com/hlife

hLife期刊

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