吕志民 教授

hLife 栏目主编

吕志民，欧洲科学院外籍院士，美国科学促进会会士，浙江大学医学院副院长、浙江大学转化医学研究院院长，浙江大学王宽诚杰出讲席教授，教育部“长江学者”，国家基础科学中心首席科学家，国家科技部重点研发计划首席科学家。原任美国MD安德森癌症中心Ruby E.Rutherford杰出讲席终身教授、肿瘤代谢中心创始主任。吕教授是肿瘤学和细胞信号转导研究领域国际知名的杰出科学家，对肿瘤细胞能量代谢的研究取得了开创性、系统性的重要成果，先后发表论文160多篇，其中Cell、Nature、Science系列杂志50余篇，专著2部。其原创性里程碑发现深刻影响了业界对肿瘤代谢的认识，同时也对开拓新的肿瘤诊治方法提供了创新理论支持。

乳酸作为糖酵解路径的一种关键代谢物，早前常被看作细胞无氧呼吸的代谢废细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。

2024年11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队与Rice University 陶一之团队合作，在Cell Metabolism期刊上发表了题为ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion 的研究论文。该研究首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2，能够将LDHA产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A。当表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成，该复合物作为乳酰转移酶，促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。

EGFR的激活驱动KAT2A与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白H3的乳酸化。KAT2A与乳酰辅酶A的晶体结构（分辨率为2.37 Å，PDB: 8E6O）揭示了乳酰辅酶A位于KAT2A底物结合口袋内，乳酸基团指向由Loop 3和Loop 2构成的腔体末端，其中KAT2A R533位点与乳酸基团的-OH基团形成氢键。定点突变实验表明，KAT2A R533位点在乳酰辅酶A对乙酰辅酶A的选择性结合中起着关键作用。KAT2A作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白H3的K14和K18位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后会转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与CoA转化为乳酰辅酶A。在基因启动子区域，ACSS2所生成的乳酰辅酶A有效弥补了细胞核内乳酰辅酶A的不足，使KAT2A能够在如Wnt和NF-κB信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白H3的K14和K18进行乳酸化修饰。ACSS2/KAT2A介导的组蛋白乳酸化及其对CTNNB1、WNT2、NFKB2和CD274等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。重要的是，在EGF刺激下，LDHA与ACSS2和KAT2A形成复合物。这一发现表明，LDHA在细胞核内产生的乳酸能够被ACSS2直接转化为乳酰辅酶A，进而被KAT2A用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当KAT2A与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。

综上所述，ACSS2是一种新型乳酰辅酶A合成酶，它与LDHA/KAT2A协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控肿瘤进展关键基因的表达。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能。这一研究不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。

期刊简介

hLife由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊; 2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录。

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