人脑类器官是来源于人类胚胎干细胞(hESCs)或人类诱导多能干细胞(hiPSCs)在模拟大脑发育环境的培养基中自组装形成的3D结构，其特点是结构复杂和细胞类型多样。人脑类器官的发展无疑为科学界研究神经系统疾病提供了有力的研究工具。

中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究团队在hLife上发表了题为“Advancing virology research with a human brain organoid platform”的观点论文（图1）。本文综述了人脑类器官在病毒学研究领域的进展。此外我们讨论了该模型的局限性，并展望了人脑类器官的未来发展和应用。

图1 论文标题及作者信息

病毒感染引起中枢神经系统疾病的发生率较高，典型临床表现包括脑炎、脑膜炎、脊髓炎和癫痫发作等。针对大多数病毒感染的治疗通常是有限的。以往对中枢神经系统病毒感染的感染特性和发病机制的理解主要依赖于细胞系和动物模型的研究，然而细胞模型显示二维(2D)单层生长，缺乏复杂的多细胞微环境、细胞间相互作用和人脑复杂的多层神经结构。尽管动物模型可以规避二维细胞研究的局限性，但动物模型难以反映病毒感染的物种特异性差异。此外动物和人类神经系统之间的差异阻碍了人类神经发育特征的重现，限制与神经发育相关的病毒学研究。来源于hESCs或hiPSCs分化的人脑类器官以3D方式生长，包含中枢神经系统的多种细胞类型，并包含某些人类大脑发育特征，本团队已建立了由hiPSCs分化的人脑类器官平台（图2），并初步应用于痘病毒与人冠状病毒的感染特性研究。

图2 hiPSCs分化获得人脑类器官

本文系统概括了基于人脑类器官对多种病毒嗜神经性及其发病机制的研究以及人脑类器官用于抗病毒药物筛选及评价的优势（图3）。然而人脑类器官模型有其局限性，它们虽然反映了胎儿大脑中的基因表达模式，但这些类器官中的神经元群主要由“年轻神经元”组成，缺乏成熟神经元的某些生理特性；单一体系分化得到人脑类器官缺乏免疫细胞，而免疫细胞对于理解病毒感染、免疫反应及病毒诱导的病理表型是必不可少的，目前已通过共培养或修改分化方案将免疫细胞包含在人脑类器官中，使其更适合于研究病毒诱导的神经系统疾病的发病机制；人脑类器官不具有血脑屏障系统，这阻碍了它们在体外模拟病毒如何突破神经系统；由于供体细胞的遗传背景和性别等因素分化获得的人脑类器官之间也存在差异，甚至来自同一hiPSC系的人脑类器官也可能在批次之间表现出显著的差异，可能受到对细胞操作、生长因子来源、培养基、设备和分化方案等因素的影响。因此不断改进方法和技术对于提高人脑类器官生产的可靠性、可重复性和均一性至关重要。

图3 病毒感染人脑类器官的发病机制示意图

总之，人脑类器官在研究多种嗜神经病毒和病毒感染引起的疾病模型方面具有应用优势。我们下一步应努力完善现有的人脑类器官模型，更加深入研究多种病毒在神经系统中的感染特点和发病机制。此外，人脑类器官也可以作为识别抗病毒药物靶点、药效筛选以及安全性评价的重要工具，值得进一步推广应用.

作者简介

刘俊彤 博士研究生

第一作者

机构：中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所

研究方向：基于人脑类器官研究多种病毒对神经系统的感染特征及致病机制

谭文杰 研究员

通讯作者

机构：中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所

研究方向：重要病毒病的病原生物学与诊断技术、免疫学与新型疫苗及新发突发病毒病应急技术与防控策略研究

引用格式：

Liu J, Zhu N, Huo W, Tan W, Advancing virology research with a human brain organoid platform. hLife 2024, https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.09.003.

期刊简介

hLife由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊; 2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录。

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