文章导读

广泛存在的异质性是乳腺癌在临床治疗中所面对的重要挑战，其尚未明确的正常细胞起源和癌症进展方式，为进一步研究了带来困扰。来自上海大学理学院定量生命科学中心的李天琪在其导师陈永聪和敖平教授的指导下于2024年7月发表在 Biology 期刊上的文章，首次从动力学角度出发，定量地解析了不同亚型乳腺癌的异质性演化路径及其细胞起源，并对维持这些亚型稳定和状态转换的反馈回路做出预测，给未来的理论研究与治疗靶点探索提供了崭新思路。

研究内容

研究组基于内源性分子-细胞网络理论，整合与乳腺癌发生发展相关的功能模块、关键性因子以及它们之间的相互作用关系，构建了核心层面的乳腺癌内源性网络模型 (如图1)。模型采用粗粒化的网络动力学，利用非线性随机动力系统定量模拟生物过程。具有正常上皮细胞表型特征、凋亡表型特征以及四种已取得广泛共识的乳腺癌分子亚型特征的13种细胞状态，随着时间演化在该网络中自发涌现，在理论上为异质性乳腺癌起源细胞的追溯提供了可能。

图1 乳腺癌核心内源性分子-细胞网络模型图。该模型包含细胞周期、细胞凋亡、炎症、代谢、血管生成、细胞粘附以及乳腺癌特异性因子在内的7个功能模块，和55个关键性因子以及它们之间的相互作用关系。

通过功能表型景观的建立，乳腺癌不同亚型间的发生和转化行为能够被直观预测 (如图2)。增殖速度较低的Luminal A型乳腺癌在景观中是癌症态和正常乳腺上皮细胞态间唯一的桥梁，多种正常乳腺上皮细胞都可以由一步或多步过程演化为该亚型，但其后方可进一步发展为其他癌症类型。同时，癌症态凋亡前需要退回到正常上皮细胞，这揭示了癌症细胞无限生长且难以治愈的特点的动力学起源。

图2 乳腺癌的功能表型景观图。通过与先验知识的比较，稳态被预测为不同类型的细胞状态，并可以在形成的功能表型景观中直观地描述发生和转化行为。大圆代表预测的细胞类型，小圆是表型转换之间的中间状态。

关键因子在不同细胞状态中的表现，可以预测不同反馈回路在网络中承担的功能。在ER+相关的乳腺癌表型中，ER与GATA3形成的反馈回路始终激活；而ER-型乳腺癌中存在Notch与Slug激活形成的反馈回路，提示了对稳态维持的重要性。这两种正反馈环之间通过Slug和ER间的负反馈互相抑制，通过对Slug和ER模拟敲除和阻断作用关系的实验，预测二者的拮抗作用对不同状态间的转换功不可没。

研究总结

这项研究中建立了具有因果性和自治性的乳腺癌内源性网络动力学模型，无预设地再现了与分子分型相符的乳腺癌细胞状态，以此探讨了乳腺癌异质性的可能成因；网络拓扑结构的发现调和了实验中对异质性起源细胞看似矛盾的结果总结，定量地给出不同亚型乳腺癌细胞起源的预测；对细胞表型维持机制的预测将有助于为探索药物靶点提供新的依据。

原文出自 Biology 期刊：https://www.mdpi.com/2887510

进入期刊英文主页：https://www.mdpi.com/journal/biology

Biology 期刊介绍

主编：Jukka Finne, University of Helsinki, Finland; Andrés Moya, University of Valencia and CSIC, Spain

期刊主要涵盖细胞生物学、发育生物学、进化生物学、生物化学与分子生物学、微生物学等所有生物领域。期刊被Scopus, SCIE (Web of Science), PubMed 等重要数据库收录。

2023 Impact Factor：3.6(JCR Q1*) 

2023 CiteScore：5.7(Q1**) 

Time to First Decision：16.1 Days 

Acceptance to Publication：2.8 Days 

* JCR Q1 at "Biology"

** CiteScore Q1 at "General Agricultural and Biological Sciences"