Ivabradine由法国制药商Servier（施维雅）研发，该药于2005年获欧盟批准用于稳定型心绞痛的对症治疗，2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心衰患者的治疗。2013年安进（Amgen）与施维雅合作。2014年FDA授予安进实验性Ivabradine治疗慢性心脏衰竭的快速通道地位。2015年4月15日，FDA通过优先审评程序批准Ivabradine（商品名：Corlanor ）用于心衰患者的治疗。2015年4月30日中国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准Ivabradine(伊伐布雷定, 商品名: 可兰特）适用于窦性心律且心率≥75次/min、伴有心脏收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者（NYHAⅡ～Ⅳ级），与标准治疗（包括β-受体阻滞剂）联合用药，或用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗。

Ivabradine是一种选择性的心脏窦房结特异性If电流阻滞剂，减慢窦性心律。其亮点是与其他负性频率药物（如β-阻滞剂及钙离子拮抗剂）不同，ivabradine不影响心肌收缩力，对血流动力学无影响。

回顾Ivabradine的开发历程，历经几个大型的临床研究。但是研究结果并不尽如人意。

2004年-2008年在英国进行的BEAUTIFUL研究：Ivabradine 在稳定性冠心病和左心室收缩功能障碍的作用（The BEAUTIFUL Study: Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction， NCT00143507）。此研究是在33个国家781个临床中心进行的随机，双盲，安慰剂对照，平行分组的试验，纳入10917例左心室射血分数<40％的冠心病患者，其中86.9％的患者在接受试验药物的同时接受了β-受体阻滞剂的治疗。2008年《柳叶刀》杂志发表了BEAUTIFUL研究结果,发现ivabradine并没有改善稳定性冠心病和左心室收缩功能障碍患者的心血管结局，对主要复合终点（心血管死亡，首次发生或病情加重的心衰住院）没有影响。但在次要终点上，ivabradine降低36%因严重和非严重的心梗住院，减少30%患者冠状动脉血管重建^[1]。

2006年-2010年，在法国和瑞典进行SHIFT研究：Ivabradine在中度到重度慢性心力衰竭和左心室收缩功能障碍的病人的作用（Effects of Ivabradine on Cardiovascular Events in Patients With Moderate to Severe Chronic Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction(SHIFT)， NCT02441218），该研究纳入6,558例稳定NYHA II-IV级、左心室射血分数≤35%、静息心率≥70bpm的心衰患者，随机分为治疗组和安慰剂组。研究结果显示Ivabradine降低18%心衰恶化住或心血管死亡联合终点的风险，但对心血管全因死亡率并没有影响^[2]。 

2009年-2014年在意大利和英国进行的SIGNIFY研究：Ivabradine 在不合并心衰的稳定性冠心病病人中的作用（Effects of Ivabradine in Patients With Stable Coronary Artery Disease Without Clinical Heart Failure (SIGNIFY)，NCT02446990）。该研究在标准治疗中加入伊伐布雷定，共纳入19102例稳定冠状动脉疾病，心率每分钟70次以上，无临床心脏衰竭症状的患者，其中包括12,049活动限制性心绞痛。随机分配患者接受安慰剂或Ivabradine。研究发现Ivabradine对稳定性冠心病患者虽然可以减慢心率，但对心血管原因死亡或非致死性心肌梗死的复合终点无影响，无特殊临床效应^[3]。

最近的一项整合分析评估了Ivabradine对左心室收缩功能障碍的病人心脏血流动力学和功能的影响，分析汇聚了1996年-2017年的8个随机临床试验，17823名病人，发现Ivabradin作为辅助治疗展示了有利的血流动力学特征和相应改善的心功能，在运动耐力和峰值氧耗量方面有小幅显著提高，而且这种获益广泛存在，和患者基础射血分数无关^[4]。

未来5年内，Ivabradine的应用在某种程度上依然是局限的，除非这种降低心率的概念被临床广泛接受，否则Ivabradine得不到充分利用的局面会依然持续。所幸的是更新的心衰指南提供了支持性的推荐，Ivabradine可以作为辅助性的药物，对那些需要进一步降低心率的选择性心衰病人，在指南标准治疗下使用^[5,6]。

参考文献：

1.Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.

2.Swedberg K et al. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.

3.Fox K et al. N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1091-9.

4 Patel PA et al. J Gen Intern Med. 2018 Jul 18. [Epub ahead of print]

5. Chow SL et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018 Jul;16(7):515-526.

6.Yancy CW et al. Circulation.2017;136:e137–e161.