Cytokinetics公司与安进联合开发的omecamtiv mecarbil是一种特异性心肌肌球蛋白(cardiac myosin) 激活剂。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架马达蛋白，其功能是把化学能转换成导致心脏收缩的机械力。omecamtiv mecarbil通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，能够加快肌动蛋白的酶循环并且将酶循环调到适于产生力量的状态。与传统的使细胞内钙离子量增加, 从而发挥正性肌力作用的药物不同, omecamtiv mecarbil在不改变心肌细胞中钙离子浓度的情况下增加心肌细胞的收缩力。

2011年到2013年，临床2期研究ATOMIC-AHF：omecamtiv mecarbil急性治疗对急性心衰心脏收缩力的研究（Acute Treatment With Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure，ATOMIC-AHF，NCT01300013），纳入600多位射血分数小于40%的病人，评估了静脉注射omecamtiv mecarbil用于治疗急性心力衰竭（AHF）的药代动力学、药效学、安全性和疗效。遗憾的是该研究发现omecamtiv mecarbil未能改善呼吸困难（主要终点），但呼吸困难响应表现出良好的剂量和浓度相关性趋势，研究组认为高剂量omecamtiv mecarbil有可能改善呼吸困难症状^[1]。

2013年到2015年，临床2期研究COSMIC-HF （Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure)评估口服配方omecamtiv mecarbil用于治疗慢性心力衰竭和左心室收缩功能不全患者的安全性和疗效。此研究纳入来自13个国家87个临床中心，448位射血分数小于40%的病人。其中149位病人接受安慰剂，150人接受固定计量omecamtiv mecarbil（25毫克，每日两次），149人接受不同的基于药代动力学的递增剂量。持续给药20周。该项试验发现在药代动力学指引下omecamtiv mecarbil达到了药代动力学目标（主要观察终点），并显著改善心功能和心室腔的大小^[2]。

COSMIC-HF 研究推动了omecamtiv mecarbil的3期临床试验。 2017年1月6日omecamtiv mecarbil 的3期临床试验GALACTIC-HF (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure, NCT02929329) 正式启动，此次试验为随机双盲、安慰剂对照的国际性多中心临床3期试验，将在34个国家的800多个试验点注册约8000名心力衰竭患者。来自中国北京和其他6个省市10个临床中心参与此次3期临床试验，预计于2021年1月结束。

基于目前的临床结果，omecamtiv mecarbil 的前途还有希望。但是要警惕的是，omecamtiv mecarbil 不能降低心脏的氧消耗，在较高的心率下有可能降低而不是增加心脏收缩力^[3]。而且omecamtiv mecarbil 有可能激活兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）^[4]，这很有可能发生在超剂量应用的病人身上。因此对于心率较快的病人，尤其是心室壁变硬的舒张性心衰的病人应用更应小心。

参考文献：

1.Teerlink JR et al.J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 29;67(12):1444-1455.

2.Teerlink JR et al. Lancet. 2016 Dec 10;388(10062):2895-2903.

3.Bakkehaug, JP et al.  Circ Heart Fail, 2015, 8(4), 766-775.

4.Nanasi, P et al. Eur. J. Pharmacol.,2017, 809, 73-79.