呼吸道病毒流行特点及影响因素（3）:病毒干扰现象

三、呼吸道病毒间的干扰

呼吸道感染高发的季节，常见有若干种病毒流行。多种呼吸道病毒（常见的是两种病毒）次序或同时感染同一宿主的共感染现象（coinfections），在临床上并不罕见。共感染为不同病毒间的相互作用创造了条件。病毒是严格的细胞内寄生体，病毒间相互作用主要在宿主体内完成。共感染背景下的病毒相互作用，对病毒的复制和进化、感染宿主的免疫状态和疾病进展以及人群流行病学等三方面都产生重要影响。

1.病毒干扰对病毒复制的影响

一些细胞验和动物试验发现，宿主先感染一种病毒可能会增强（正面病毒相互作用）或抑制（负面病毒相互作用）第二种病毒的感染和复制。与正面病毒相互作用相比，负面病毒相互作用更为常见，是一种病毒间竞争性拮抗现象，也称之为病毒干扰（Viral interference）。

呼吸道病毒间的干扰现象在不同亲缘关系的病毒间都能观察到，包括遗传关系较近的同科病毒（也可称之为同源病毒，包括不同病毒种，同种但血清型和基因型不同，或者同一血清型的不同毒株等）和遗传关系较远的异科病毒（也可称之为异源病毒）。同科病毒共感染促进了病毒以基因重组（如冠状病毒）或重配（如流感病毒）方式产生新病毒，对病毒的进化意义重大。呼吸道病毒干扰产生的后果与病毒生物学特性、宿主应答、感染时间和次序、感染滴度等都有关系。两种病毒的共感染现象在临床上较为常见，对于呼吸道病毒干扰现象的研究也主要聚焦在两种病毒的共感染上。研究较多的病毒组合配对包括IAV和RSV、IAV和PIV、IAV与RV、RSV与RV、RSV和HMPV、IAV和SARS-CoV-2, RSV 和SARS-CoV-2,以及 RV 和SARS-CoV-2。

目前研究认为，呼吸道病毒干扰发生的机制主要涉及宿主免疫应答、对细胞资源（受体、复制场所以及与复制相关的宿主因子等）的竞争以及病毒缺损基因组（DVGs）的形成等。病毒感染引起宿主相关免疫应答，是产生病毒干扰的主要原因。

异科病毒主要通过短暂激活宿主非特异性先天免疫机制发挥病毒干扰效应，特别第一种病毒通过诱导干扰素刺激基因（ISG）、I型干扰素（（IFN-α/β）和III型干扰素（干扰素-λ）的表达，达到抑制第二种病毒复制的后果。不同呼吸道病毒在IFN诱导能力和对IFN的敏感性等方面存在差异，因此两种病毒感染次序不同往往会产生不同的干扰结果。HRV感染能够诱导多种ISG的表达，但流感病毒和SARS-CoV-2能够抑制宿主干扰素的产生，对干扰素也较为敏感。有研究表明，人类支气管上皮细胞先感染HRV会抑制随后感染的SARSV-CoV-2的复制，但如果感染次序颠倒则没有观察到病毒干扰现象。

同科病毒间的干扰，先天免疫应答和特异性抗体和细胞免疫交叉反应都起作用；而且抗原相似度越高，特异性免疫介导的病毒干扰效果越明显。

2. 病毒干扰对疾病的影响

在个体水平上，共感染对疾病的发展有重要影响。无论是单病毒感染还是多病毒共感染，都可诱导保护性免疫反应和免疫病理反应。显然，病毒细胞复制水平上的病毒干扰现象，不能反映个体水平上的疾病严重程度。一般情况下，单病毒感染引起的疾病的严重程度与病毒致病性、个体年龄和个体免疫状态都有关系。多病毒感染的引起的疾病后果更为复杂，不同的病毒感染顺序、时间和相互作用机制等都会影响疾病发展（症状减轻或加重）。

wong等分析了11项Sars-cov-2与甲型流感病毒（IAV）共感染的动物（雪貂、仓鼠和小鼠）实验研究，与单一感染相比，共感染总体上会增加疾病的严重程度。临床研究也发现，呼吸道病毒感染病例中有20-30%可以检测到多种病毒，与感染单一病毒的患者相比，共感染患者表现出从轻度到重度的不同疾病结果。虽然在细胞层面上病毒可能存在复制干扰现象，但临床表现上共感染使疾病的严重程度总体上有所增加，特别对于一些重点人群（包括幼儿、老人、基础疾病患者以及免疫功能低下人群等）。

3. 病毒干扰与流行病学

大量的流行病学监测发现，由于病毒干扰，不同呼吸道病毒在先后流行过程中，各自的流行峰值一般不会重叠，所谓错峰流行。

不同病毒在同一人群中流行，形成一种生态竞争现象，一种病毒的流行可能会推迟另一种病毒的流行或提前终止其流行。一般认为，第一种病毒在人群中形成的先天免疫（主要是IFN）或/和特异性免疫屏障，是产生人群层面上病毒干扰的主要原因，但详细的机制并不清楚。对于异科病毒的先后流行，主要是先天免疫屏障，而对于同科病毒(如流感病毒)而言，人群的先天和特异性免疫屏障可能都发挥作用。

病毒干扰对病毒流行特征的影响在许多呼吸道病毒种都能观察到。RV对甲型流感的流行影响，是呼吸道病毒在流行病学层面干扰的经典事例。在2009年流感大流行期间，欧洲秋季鼻病毒的流行造成的病毒干扰，可能是Ph1ni流感大流行延迟进入欧洲主要原因。香港2014年期间，人群中较高的HRV感染率可能影响了随后的流感夏季高峰，甚至阻止了流感流行。Wu等研究发现，用HRV感染分化的人类气道上皮细胞，诱导了先天免疫的ISG表达，可以在长达3天的时间内抑制随后pH1N1病毒的感染；而用TANK结合激酶1的抑制剂BX795阻断IFN信号通路，恢复了pH1N1病毒的复制。这个研究为HRV干扰流感病毒的流行提供了实验依据。

图3：先天免疫应答在呼吸道病毒干扰中可能作用机制（Matera，et al, Frontiers in Pediatrics,2023）

图四：July, 2016, to June, 2019 期间，USA某地鼻病毒和甲型流感病毒的周检出阳性标本。结果显示了鼻病毒流行对随后流感病毒流行的干扰现象，流行病学上表现为错峰流行。（Wu, et al. Lancet Microbe,2020）