呼吸道病毒流行特点及影响因素（2）：季节性流行

二、呼吸道病毒的季节性和影响因素 

早在2000多年前，希波克拉底就记载了呼吸道传染病在冬季流行的情况。长期的临床和流行病学研究证实，温带地区多数呼吸道病毒的流行具有季节性波动特点。流感病毒、HCoV和RSV主要在冬季出现流行高峰。HMPV、ADV、HBoV和RV全年都可以检测到，但一般在冬春季出现流行高峰。PIV病毒分为4个型，在流行的季节性上表现出型特异性：PIV-1和PIV-3分别在秋天和冬天出现峰值，PIV3在春夏出现峰值，而PIV-4则全年低水平流行。一些常见的呼吸道肠道病毒（如EV71和EV-D68等）主要在夏季和秋季流行。地理纬度与呼吸道病毒的季节性流行特征密切相关。从赤道开始随纬度梯度升高，呼吸道病毒流行的季节性越来越明显。以流感为例，在热带地区全年流行，雨季一般会出现流行峰值，但整体没有表现出明显的季节性特征；而在亚热带地区则表现出一种热带向温度过度的混合型季节性流行特点。表1列出温带地区常见呼吸道病毒的主要特点。

从病毒起源看，人类的一些呼吸道病毒源于动物。动物来源的病毒跨种感染人，有时会引起人类新的呼吸道病毒大流行，尤其是野生水禽中的甲型流感病毒和哺乳动物的冠状病毒。与人群中普通呼吸道病毒不同，新病毒出现时人群普遍处于免疫空白状态，在大流行早期往往没有明显的季节性。大流行结束后，随着人群免疫屏障的建立以及病毒在人群中持续适应性进化，大流行病毒一般会逐步转为季节性流行模式。

长期以来，人们一直在寻找呼吸道病毒季节性流行背后的驱动因素。进入新世纪，对呼吸道病毒季节性波动的成因逐渐取得了一些重要进展。目前一般认为，人群中呼吸道病毒的季节性波动是环境气候、人群社会行为以及人体免疫防御机制变化等因素综合作用的结果。

1. 环境气候因素

环境气候是型塑呼吸道季节性流行的关键因素。环境气候不仅影响病毒的活性和传播，同时也影响人类行为和调节人体防御机制。环境气候因素包括温度、湿度、降水、日照以及风速等。不同维度地区的气候对病毒的活动有不同的影响。热带和亚热带，降水可能是呼吸道病毒活动增强的一个重要因素，而温度、湿度和日照则是影响北半球温带病毒流行的主要气候因素，特别是温度和湿度。日照影响病毒在环境中的活性，也影响人体的生理功能。低温有助于病毒在环境中存活，特别对于流感、RSV、新冠等有囊膜病毒。温度和湿度也影响飞沫和气溶胶的蒸发速率，带有病毒的颗粒大小决定了病毒在空中存在时间和传播距离。环境中的温度和湿度的协调作用，不仅影响病毒的活性，也影响病毒的传播。以流感病毒为例，多项动物（包括小鼠、豚鼠和雪貂）实验揭示了温度湿度与病毒活性和传播力的关系。与室温（约25°C左右）和高相对湿度（≥60%）环境（这是温带夏季常见的气候条件）相比，在低温（5°C）和低相对湿度（约10-40%）环境下(这是温带地区冬季典型的低温干燥气候特征)，病毒的活性更高传播性更强。在高温（30°C）条件下，任何相对湿度都没有观察到病毒气溶胶的传播，提示热带地区气溶胶可能不是病毒的主要传播方式。研究还发现，室温（22-24%）和中等相对湿度（40-60%）环境下（这是典型的温带春秋季气候特征），病毒的活性和传播力都下降。基于上述实验观察，Lowen和Palese提出一个假说，在温带地区的冬季，低相对湿度环境下，无论是室外（低温）还是室内（室温），流感病毒在干燥气溶胶中保持稳定，并在空气中长时间停留，因此气溶胶是主要传播方式；而在温暖潮湿（高温和高相对湿度）的热带地区，飞沫和气溶胶蒸发的水分较少，易于沉积在表面，因此接触是主要传播方式。此外，Shaman等观察到温带地区流感往往发生在冬季低绝对湿度的时间里，认为自然环境中的绝对湿度是影响流感季节性流行的一个重要因素。对于新冠病毒，也有许多研究探讨温度和湿度对病毒传播的影响，虽然结论有不一致之处，但Romer等通过meta分析认为，总体上低温和低相对湿度与新冠病毒流行增强有关。

2. 社会因素

人是一种社会性存在，人与人之间各种方式的接触是一种重要的社会行为，也为呼吸道病毒在人群中传播提供了机会。与传统农业社会相比，工业化极大的改变了人们的社会行为。工业化社会里，人们一般生活居住在人口密集的城市里，一生中超过80%的时间（包括工作、学习、娱乐、购物、通勤等）生活在封闭的人造空间里。

与夏季相比，在温带冬季的低温环境下，人们会花更多的时间在户内。特别在人口密集场所（如工厂、学校、医院等），人与人之间的接触增多，有利于呼吸道病毒的传播。此外，假期的一些庆祝活动（特别是一些国家的重要传统假期主要在冬季，如圣诞节、春节等）和旅行等造成大量人群的聚集和流动，对呼吸道病毒在冬季的流行也起了重要推动作用。如前所述，对于一些病毒（如新冠和甲流等）的大流行早期，没有明显季节性特征，人群的流动可能比气候的影响对病毒传播的驱动力更大。

温度地区的户内一般都有取暖或空调装置，与冬季低温和低湿度的外部自然环境隔离，形成室温（25°C）和低相对湿度（≤40%）的户内人造小气候环境。户内低相对湿度环境，在通风不良的情况下，有利于病毒的活性和气溶胶传播。在热带和亚热带雨季，一些呼吸道病毒（如流感和RSV）的流行出现峰值，这可能是由于人们在雨季减少了户外活动，而更愿意呆在户内。最近一项对热带地区5岁儿童的研究表明，暴露于拥挤的户内环境，与雨季儿童呼吸道病毒感染增多有关。

应该看到，在病毒流行期间，政府主导的公共卫生防控措施，包括接种疫苗和非药物干预措施，对呼吸道病毒的季节性流行也产生重大影响。 在新冠流行期间，许多国家采取非药物行为干预措施，使得一些呼吸道病毒，如流感、RSV和腺病毒等流行时间推迟并强度降低。随着疫情防控措施的解除，一些呼吸道病原体（包括病毒、细菌和支原体）在一些国家和地区重新暴发和流行。针对这种现象，Cohen等提出“免疫负债”假说，认为大流行期间的采取的非药物干预措施，使得人体对各种常见病原处于较长时间低暴露状态，人群的群体免疫力下降，对病原的易感性增加。处于“免疫负债”状态的人群，在干预措施解除后，就会出现其它呼吸道病原的反弹性暴发和流行。但目前该假说尚没有更多的实验室证据支持。

3..环境气候对人体免疫防御的影响

一年中气候的波动，一般会影响人体生理活动和免疫应答。在温带冬季，低温低湿和光照减少，会损害机体抗病毒防御机制，使人体对呼吸道病毒的易感性增加。

温度和湿度是影响人体天然防御功能的主要气候因素。上呼吸道的生理结构是清除病毒的第一道物理化学屏障。温带冬季，吸入干燥空气会使呼吸道上皮粘液蛋白分泌增多，导致粘液流动性降低；同时，也会使上皮细胞纤毛受损和细胞脱落。呼吸道对病毒的粘液纤毛清除（MCC）功能受损情况下，使得病毒易于突破第一道防御屏障而感染细胞。干扰素是机体重要的抗病毒天然免疫应答分子。一些呼吸道病毒的复制有温度依赖性特点，在呼吸道的不同部位的复制能力不同。冬季的低温环境下，与下呼吸道37°C相比，上呼吸道鼻腔的温度一般为33-35°C。鼻病毒主要感染上呼吸道，能在33°C下高效复制，而在37°C下复制能力受到抑制。研究发现，在鼻病毒感染时，上呼吸道细胞在33°C温度环境下产生I型干扰素的能力降低，而下呼吸道细胞则在37°C温度环境中干扰素的产生没有受到干扰，这似乎可以解释鼻病毒为何能在上呼吸道33-35°C温度下高效增值。此外，流感病毒感染小鼠实验也表明，低相对湿度下，小鼠天然免疫应答受到损害，干扰素刺激基因（ISG）的表达受到抑制。

除了天然免疫，环境温度也会影响宿主的特异性免疫反应。以高温为例，在夏天热浪的高温环境下，往往伴随着某些呼吸道病毒感染增加现象。最近的一项研究发现，感染流感病毒的小鼠在高温（≥36°C）暴露下会削弱特异性CD8+T细胞反应和抗体的产生。

温带地区日照强度和时间的季节性波动，对人体的生理活动（如褪黑激素的合成）和天然免疫功能也会产生影响。温带冬季日照时间短，纬度越高日照时间越短。维生素D对维持正常免疫功能很重要，高纬度地区冬季日照时间短，维生素D的合成受到影响，使天然免疫应答降低，导致人体对病毒的易感性增加。

表1：祁贤,江苏预防医，2024，35（1）：1-6

图2：温带冬季人体对呼吸道病毒易感的可能机制（Miyu Moriyama，et al. Annual reveiw of virology,2020）