昨天，我们研究院请来了NIH国家基因组研究院技术研发协调主管， Jeffery Schloss博士做讲座。

从基因组项目开始，大家就认识到如果用当时的技术测序，完成基因组项目需要几十年，更多的钱。所以从一开始，美国政府就鼓励，投入经费开发各种新的测序技术。他手头主管着大笔经费的分发权，几乎所有新的测序技术的开始都得到过他主管部门的资助。这个幻灯可以看到测序价格（从07年开始）的大幅下降是第二代测序技术（以454, Solexa 等为代表的技术）引起的“革命”的结果。我是07年九月加入HudsonAlpha研究院，开始知道新一代测序技术（454)，08年春天开始使用，夏天申请了有关免疫组库测序的首批专利。算是很早使用高通量测序的一批科学家。

Jeff 花了不少时间讲“下下代测序技术”（下一代是Pacific Bio为代表的技术）——nanopore.

第一代全自动测序仪（ABI)是完成人类基因组测序工作的骨干，其局限是需要克隆。可是到了基因组工程的后期，在测序仪以外的自动化，规模化也已经把价格降低了很多（见前面的幻灯片），但那是“线性”的降低，不是“曲线”降低。是第二代测序仪及其推广带来了价格的大幅下降。第二代测序技术把克隆这个瓶颈去掉了，但是还是需要做Library (建库），而且这个建库的过程很复杂，耗时，昂贵。所以这个建库的过程就成了下一个革命的对象。

下面这张幻灯片讲测序技术发展的一个长远目标：希望能在三十分钟内，五十美金就能做病人的全基因组测序！

坐在下面听Jeff讲座，渐渐有一个感觉：美国人真敢想！而且想到的，没多久就都做到了！！

2003年基因组草图完成的时候，如果再测一个基因组，需要3个月的时间，一百台仪器（ABI)大概五千万美金；到了07年，有了二代测序仪器的时候，测一个基因组就需要一台仪器，一个月了；现在可能一台仪器一个星期能测两个基因组！短短十年的时间，测序价格降低了100倍！

这里一个小插曲：前天晚上和研究院的几个同事一起请Jeff吃晚饭，几杯啤酒后谈起华大基因的经营模式。有人说，其实承包测序赚钱并不难：因为按照测序价格下降曲线（有点象电脑行业芯片价格下降的摩尔法则）去推测，几乎每半年价格下降一倍。所以只要上半年按照当时的价格去接活，推迟半年再去测序，价格就已经自动降低一半了！

讲座完后又有幸和Jeff交谈了一个多小时，向他介绍了我们做免疫组库方面的工作进展。本来我一月底应邀去NIH的两个部门做讲座的，结果因为大雪没能成行，推迟到三月底（但愿那个时候就没有雪了，很难说）。这次Jeff又给我推荐了几个可能的合作者。

和他交谈时，我问他：“你觉得测序真的能解决所有诊断问题吗？”我说，其实这是两个问题， 一是“是否所有诊断都需要测序？”，另一个是“测序是否永远是最佳选择？”而这些问题的前提是测序的技术问题已经得到圆满解决（包括标本处理）。他的回答和我预料的一样是否定的。其实，在这个问题的背后是我对我们现有技术命运的关心：人们还需要用多重PCR技术做核酸扩增吗？还需要杂交检测吗？

我的感觉是，测序作为一种核酸检测技术可能很快就能替代以杂交为基础的检测技术，但是PCR扩增技术还是有很长的寿命的。原因是测序不能增加信噪比。比如感染性疾病，如果取病人的血液直接测序，除了发现少量的病原体基因组（诊断用的信号）以外，绝大多数的测序结果都是人的基因组序列（噪音），而取血的针头穿过皮肤的时候也可能带上几个皮肤上的病原体，如何区分？再有，如果做免疫组库的测序，每个免疫细胞可能表达几个mRNA是T细胞受体（信号），而绝大多数mRNA是其它基因（噪音），而且不同的细胞表达的还是不同的T细胞受体基因（多种信号），所以如何区分？

我以前也讨论过，诊断，永远是玩信噪比，而PCR扩增是增加信噪比的有效手段。所以不能把测序神话了，哪怕是测序技术已经到了炉火纯青的地步，其它技术还是有用武之地的。更何况，测序技术还远没有达到可以直接上临床的地步，还有许多事情可以做，需要做：标本处理，建库的自动化，信息处理，规模化，稳定化，合法化（报批），市场化。。。

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