2020年来，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球持续蔓延。截至2021年12月末，全球累计病例已超2.7亿，死亡人数超530万。国内疫情虽已得到有效的控制，但不断出现的新冠病毒变异株，给疫情防控、疫苗和药物研发带来了严峻的挑战。

2021年11月24日，南非政府首次向世界卫生组织（WHO）报告B.1.1.529变异株，11月26日，WHO将其定性为最高级别的“值得关切的变异株（VOC）”，命名为Omicron。Omicron变异株在刺突蛋白（Spike）上拥有30余个突变，远超其他VOC变异株¹。根据WHO的统计，近两个月的确诊病例中，Delta变异株的占比为99.8%²， Omicron刺突蛋白上的众多突变是否会使其取代Delta变异株而成为下一个占优势地位的变异株备受关注。因此，十分有必要研究Omicron刺突蛋白上的突变对其感染宿主和免疫逃逸能力的实际影响。

基于此，2022年1月5日，中科院上海药物所徐志建/朱维良课题组、宫丽崑课题组，联合国防科技大学计算机学院吴诚堃研究团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表文章SARS-CoV-2 Omicron RBD shows weaker binding affinity than the currently dominant Delta variant to human ACE2，通过计算模拟和ELISA实验，研究了Omicron变异株刺突蛋白Spike上的受体结合域（RBD）与宿主细胞上的ACE2蛋白的亲和能力变化，并通过计算模拟预测了5个处于上市/临床的单克隆抗体与RBD_Omicron结合自由能。

新冠病毒刺突蛋白上的受体结合域（RBD）是病毒感染宿主细胞的关键位点，也是众多抗体作用的靶点，而Omicron变异株的RBD上有15个突变位点（图1a）。为此，研究人员首先基于天河超级计算机，通过分子动力学模拟方法分别计算了宿主细胞上的ACE2蛋白与野生型RBD（RBD_WT）, Delta变异株RBD（RBD_Delta）及Omicron变异株RBD（RBD_Omicron）的结合自由能（图1b），发现Delta变异株的RBD_Delta与ACE2结合能力显著强于RBD_Omicron，而RBD_Omicron与ACE2的结合能力与野生型RBD_WT相当。接着他们又通过ELISA方法分别测定了ACE2与RBD_WT、RBD_Delta和RBD_Omicron的亲和力常数（图1c），所得实验结果与计算模拟结果一致，即Omicron RBD结合ACE2的能力与野生型相当，但弱于Delta变异株的RBD。

为了研究Omicron变异株的免疫逃逸能力，研究人员计算预测了3个上市抗体（Etesevimab、Bamlanivimab、Regdanvimab）和2个临床阶段的抗体（BD-368-2、Bebtelovimab）与三种RBD（RBD_WT、RBD_Delta、RBD_Omicron）的结合自由能（图1d）。计算结果表明，2个上市抗体（Etesevimab、Bamlanivimab）和1个临床阶段的抗体（BD-368-2）与RBD_Omicron的结合能力明显弱于RBD_WT，第3个上市抗体Regdanvimab与RBD_Omicron的结合能力也有减弱的趋势，而处于临床阶段的抗体Bebtelovimab对RBD_Omicron和RBD_Delta均显示出较强的结合能力。所研究的3个上市抗体的计算结果与近期文献报道的生物实验基本一致^3-5。据此，研究人员指出Omicron变异株对现有多个单克隆抗体存在很高的免疫逃逸风险。

作者在文中也特别指出，新冠病毒感染和复制过程受众多因素影响，且Omicron刺突蛋白三聚体与ACE2的亲和力变化趋势可能与RBD结构域的不同，加之Omicron的显著免疫逃逸风险，故应该十分重视该变异病毒株而不能掉以轻心。近日已有预印本实验结果提示Omicron全长刺突蛋白三聚体与ACE2的亲和力与Delta相当⁶，强于野生型^{6, 7}。

中科院上海药物所硕士研究生吴乐云、博士研究生周丽萍和工程师刘婷婷，国防科技大学计算机学院工程师莫孟霞和吴诚堃副研究员，为本文共同第一作者。

中科院上海药物所徐志建、朱维良、宫丽崑研究员为本文共同通讯作者。国防科技大学龚春叶副研究员和卢凯研究员为论文的共同作者。

该研究工作得到上海市自然基金委、国家重点研发计划及天河新一代超级计算机等项目的资助。

图1. (a) Delta和Omicron变异株在RBD上的突变；(b)宿主ACE2蛋白与RBD_WT、RBD_Delta和RBD_Omicron的结合自由能；(c) 宿主ACE2蛋白与RBD_WT、RBD_Delta和RBD_Omicron的亲和力常数；(d) 单克隆抗体mAbs与RBD_WT、RBD_Delta和RBD_Omicron的结合自由能；(e) RBD上Delta和Omicron变异株突变位点的残基能量贡献。NS：无显著性差异；*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

据悉，该团队还系统地调研了新冠肺炎药物及潜在靶标研究进展（药学学报, 2020）⁸，分别建立了基于分子对接（Acta Pharm Sin B, 2020）⁹和基于配体相似性的抗新冠肺炎靶标预测与药物虚拟筛选平台（Brief Bioinform, 2021）¹⁰，计算研究了新冠病毒刺突蛋白与宿主ACE2蛋白的结合机制（J. Phys. Chem. Lett., 2020）¹¹，并研究了新冠病毒刺突蛋白上的E484K突变引起免疫逃逸的分子机制（Brief Bioinform, 2021）¹²。Omicron相关的部分模拟结果于2021年12月7日以预印版公开（DOI：https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2021-n23f5）。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-021-00863-2

参考文献：

1.    European Centre for Disease Prevention and Control. Implications of the emergence and spread of the SARSCoV-2 B.1.1. 529 variant of concern (Omicron), for the EU/EEA. 26 November 2021. ECDC: Stockholm. 2021.

2.    Weekly epidemiological update on COVID-19-30 November 2021. https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---30-november-2021 (accessed 30 November).

3.    Cameroni, E., et al., Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift. bioRxiv 2021.

4.    Cao, Y., et al., B.1.1.529 escapes the majority of SARS-CoV-2 neutralizing antibodies of diverse epitopes. bioRxiv 2021.

5.    Liu, L., et al., Striking Antibody Evasion Manifested by the Omicron Variant of SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.

6.    Mannar, D., et al., SARS-CoV-2 Omicron Variant: ACE2 Binding, Cryo-EM Structure of Spike Protein-ACE2 Complex and Antibody Evasion. bioRxiv 2021, 2021.12.19.473380.

7.    Yin, W., et al., Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody. bioRxiv 2021, 2021.12.27.474273.

8.    王晓宇, et al., 抗致病性冠状病毒活性化合物及其潜在靶标蛋白研究进展[J]. 药学学报 2020, 55 (10), 2340-2357.

9.    Shi, Y., et al., D3Targets-2019-nCoV: a webserver for predicting drug targets and for multi-target and multi-site based virtual screening against COVID-19. Acta Pharm Sin B 2020, 10 (7), 1239-1248.

10.  Yang, Y., et al., Ligand-based approach for predicting drug targets and for virtual screening against COVID-19. Brief Bioinform 2021, 22 (2), 1053-1064.

11.  Peng, C., et al., Computational Insights into the Conformational Accessibility and Binding Strength of SARS-CoV-2 Spike Protein to Human Angiotensin-Converting Enzyme 2. J. Phys. Chem. Lett. 2020, 11, 10482-10488.

12.  Wu, L., et al., Exploring the Immune Evasion of SARS-CoV-2 Variant Harboring E484K by Molecular Dynamics Simulations. Brief Bioinform 2021.