JCIM创刊60周年纪念虚拟专辑之MM/GBSA 

徐志建 JCIM青年编委 中国科学院上海药物研究所 

Journal of Chemical Information and Modeling (J. Chem. Inf. Model., JCIM)是美国化学会旗下专注于化学信息学和计算模拟研究的期刊，影响因子为4.549（2019）。它创刊于1961年，最开始的名字为Journal of Chemical Documentation (JDC)，1975年更名为Journal of Chemical Information and Computer Sciences (JCICS)，2005年更名为现名JCIM。60年来，JCIM见证着包括化学、生物学和计算机科学交叉的新兴学科领域的诞生和发展，发表了许多在药物设计和化学信息学领域具有重要影响力的工作。近期，我们编辑了一个虚拟专辑，收录了10篇60年来JCIM发表的最具影响力的研究论文，以庆祝其创刊60周年【1】。

令人高兴的是，浙江大学侯廷军教授课题组的MM/PBSA和MM/GBSA方法比较以及华东理工大学唐赟教授课题组开发的ADMET在线预测系统admetSAR的研究论文也成功入选。我们这次专门介绍侯廷军教授课题组MM/PBSA和MM/GBSA方法比较的论文（J. Chem. Inf. Model., 2011, 51: 69-82）和后续系列研究工作。作为MM/PB(GB)SA方法应用的指导性工作，该研究受到了广泛的关注，论文发表9年来已被引用1130次，为ESI高被引论文，也是MM/PB(GB)SA领域近10年引用次数最高的论文。

基于分子对接的虚拟筛选成本低、效率高，已成为先导化合物发现的核心技术之一。分子对接的预测能力依赖于其所用蛋白−配体打分方法的预测精度，随着高性能计算技术迅速发展，将基于更严格物理模型的结合自由能预测方法引用分子对接和虚拟筛选成为必然趋势。基于连续介质模型的MM/PB(GB)SA方法已成为近10年应用最为广泛的结合自由能预测方法之一，但其在虚拟筛选中的总体预测能力和应用范围一直未有定论，阻碍了其在创新药物发现中的应用。

为了解答上述疑问，侯廷军教授课题组对6个蛋白质体系的59个配体小分子的结合自由能进行了系统的评估研究，研究了分子动力学模拟时间、溶质介电常数、构象熵的计算以及不同PB和GB模型对预测结果的影响。研究确定了介电常数和靶点–小分子界面性质之间的定量关系，为自由能计算中介电常数的选取提供了比较可靠的依据。此外，该研究还发现，MM/PBSA的预测结果更接近实验数值，而MM/GBSA则对相对结合自由能预测性能更优。该工作发表后连续4个月为该杂志年度点击第1名（J. Chem. Inf. Model., 2011, 51, 69-82）。在后续的研究中，侯廷军教授课题组还深入探讨和评估了分子力场、溶剂化模型、原子电荷、构象熵、动力学采样时间等多种因素对MM/GBSA预测精度的影响，并针对不同体系提出了最优的预测策略（PCCP, 2018, 10, 14450, 引用80次, ESI高被引论文; PCCP, 2016, 18, 12964, 引用154次, ESI高被引论文; PCCP, 2014, 16, 16719, 引用307次, ESI高被引论文; PCCP, 2014, 16, 22035, 引用239次, ESI高被引论文; JPCB, 2013, 117, 8408, 引用278次, ESI高被引论文）。该系列研究对于针对不同体系选择正确的参数，以及该类方法正确的使用具有重要的指导意义。

针对传统MM/GBSA方法无法有效表征蛋白−配体相互作用界面非均一极性环境的这一固有缺陷，侯廷军教授课题组创造性地发展了一种基于可变介电常数的MM/GBSA结合自由能预测方法VD-MM/GBSA，根据残基的物化性质和化学环境对其介电常数进行了优化（图1），有效提升了蛋白−配体结合自由能的预测精度（J. Chem. Inf. Model., 2020, 60, 5353），该方法已被成功用于新型AR拮抗剂的筛选和发现；为了克服MM/PB(GB)SA计算中构象熵预测（如正则模分析方法）效率低的瓶颈，提出并发展了基于加权溶剂可及表面的构象熵计算方法，并实现了GPU并行化，该方法评价一个体系仅需2~6秒，为虚拟筛选中配体分子结合构象熵的高通量预测提供了有效的工具（J Chem Inf Model, 2013, 53, 2057）。

图1. VD-MM/GBSA方法示意图

在长期方法学研究的基础上，侯廷军教授课题组开发了CaFE、farPPI和HawkDock等一系列基于MM/PB(GB)SA方法的药物设计和筛选计算工具。CaFE作为拓展插件可以和国际知名分子模拟软件VMD无缝结合，是VMD中首个支持MM/PB(GB)SA和LIE结合自由能预测的计算模块（Bioinformatics, 2016, 32, 2216）。farPPI支持一系列MM/PB(GB)SA计算流程，对PPI小分子抑制剂结合构象的预测精度高达74%（Bioinformatics, 2019, 35, 1777）。HawkDock采用侯廷军教授课题组开发的HawkRank高效打分方法和MM/GBSA算法实现蛋白-蛋白复合物结构的准确预测，还支持基于MM/GBSA结合自由能分解技术的PPI热点残基的识别（图2），为靶向PPI小分子抑制剂的设计提供了可靠的工具（Nucleic Acids Res, 2019, 47, W322）；HawkDock在上线不到2年的时间内已为国内外用户完成了超过34000次的计算任务。

图2. HawkDock的结果分析界面。

侯廷军教授2019年受邀为化学领域权威期刊Chem Rev撰写题为“End-Point Binding Free Energy Calculation with MM/PBSA and MM/GBSA: Strategies and Applications in Drug Design”的综述性论文（Chem Rev, 2019, 119, 9478），系统回顾了近10年MM/PB(GB)SA在方法学和应用上的进展，该综述被选为当期封面论文，并被F1000推荐。上述系列研究有效提升了MM/PB(GB)SA方法的预测精度、效率和易用性，也极大推动了其在药物发现中的应用。

参考文献

【1】纪念JCIM创刊60周年虚拟专辑：https://pubs.acs.org/page/jcisd8/vi/60-years-journal-information-modeling?ref=vi_collection#!

以下为虚拟专辑中收录的10篇论文：

(1) John J. Irwin, Teague Sterling, Michael M.Mysinger, Erin S. Bolstad, and Ryan G. Coleman, ZINC: A Free Tool to DiscoverChemistry for Biology. J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 7, 1757-1768 (citedby 1318 publications).

(2) Teague Sterling, John J. Irwin, ZINC 15 –Ligand Discovery for Everyone. J. Chem. Inf. Model. 2015, 55, 11, 2324-2337 (cited by 656 publications).

(3) Feixiong Cheng, Weihua Li, Yadi Zhou, JieShen, Zengrui Wu, Guixia Liu, Philip W. Lee, Yun Tang, admetSAR: AComprehensive Source and Free Tool for Assessment of Chemical ADMET Properties.J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 11, 3099-3105 (cited by 561 publications).

(4) K. Vanommeslaeghe, A. D. MacKerell,Automation of the CHARMM General Force Field (CGenFF) I: Bond Perception andAtom Typing. J. Chem. Inf. Model.2012, 52, 12, 3144-3154 (citedby 654 publications).

(5) K. Vanommeslaeghe, E. Prabhu Raman, A. D.MacKerell, Automation of the CHARMM General Force Field (CGenFF) II: Assignmentof Bonded Parameters and Partial Atomic Charges. J. Chem. Inf. Model. 2012, 52, 12, 3155-3168 (cited by 623 publications).

(6) Gerhard Wolber, Thierry Langer, LigandScout: 3-D Pharmacophores Derived from Protein-Bound Ligands and Their Use as VirtualScreening Filters.J. Chem. Inf. Model. 2004, 45, 1, 160-169 (citedby 952 publications).

(7) Paul C. D. Hawkins, A. Geoffrey Skillman,Gregory L. Warren, Benjamin A. Ellingson, Matthew T. Stahl, ConformerGeneration with OMEGA: Algorithm and Validation Using High Quality Structuresfrom the Protein Databank and Cambridge Structural Database, J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 4, 572-584 (cited by 791 publications).

(8) Tingjun Hou, Junmei Wang, Youyong Li, WeiWang, Assessing the Performance of the MM/PBSA and MM/GBSA Methods. 1. TheAccuracy of Binding Free Energy Calculations Based on Molecular DynamicsSimulations. J. Chem. Inf. Model. 2010, 51, 1, 69-82 (cited by 1142publications).

(9) Peter Willett, John M. Barnard, Geoffrey M.Downs, Chemical Similarity Searching, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, 6, 983-996 (cited by 1136 publications).

(10) David Weininger, SMILES, a chemical languageand information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules,J. Chem. Inf. Comput. Sci.1988, 28, 1, 31-36 (cited by 1947 publications).