自南非政府首次向世界卫生组织（WHO）报告奥密克戎变异株以来，该病毒感染病例数便一直居高不下。2021 年 11 月 26 日，WHO 将其定性为最高级别的“值得关切的变异株”。

据了解，奥密克戎变异株在刺突蛋白上拥有 30 余个突变，远超其他变异株。在此之前，德尔塔变异株由于其潜伏期短、传播快、重病率高而备受关注，但奥密克戎“横空出世”之后，科学家们开始思考拥有众多突变的它是否会取代德尔塔成为下一个主要流行毒株？

                           （来源：Pixabay）

在这种情况下，研究奥密克戎刺突蛋白上的突变对其感染宿主和免疫逃逸能力造成的实际影响，也就变得十分重要且迫切。

基于此，中科院上海药物所与天河团队通过计算模拟和 ELISA 实验，研究了奥密克戎变异株刺突蛋白上的受体结合域（Receptor Binding Domain，RBD）与宿主细胞上 ACE2 蛋白的亲和能力变化，并预测了 5 个处于上市/临床的单克隆抗体与奥密克戎变异株 RBD 的结合自由能[1]。

2022 年 1 月 5 日，该研究成果发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊，相关论文以《SARS-CoV-2 Omicron RBD 对人类 ACE2 的结合亲和力比目前主要的 Delta 变异株弱》（SARS-CoV-2 Omicron RBD shows weaker binding affinity than the currently dominant Delta variant to human ACE2）为题。

            图 | 相关论文（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

中科院上海药物所硕士研究生吴乐云、博士研究生周丽萍和工程师刘婷婷，国防科技大学计算机学院工程师莫孟霞和吴诚堃副研究员为共同第一作者。中科院上海药物所研究员徐志建、朱维良、宫丽崑为共同通讯作者。

受体结合域是病毒感染宿主细胞的关键位点，也是众多抗体作用的靶点，其突变可能导致免疫逃逸并破坏当前疗法和疫苗的功效。

为此，研究人员首先基于天河超级计算机，通过分子动力学模拟方法分别计算了宿主细胞上的 ACE2 蛋白与野生型 RBD（WT）、德尔塔变异株 RBD 及奥密克戎变异株 RBD 的结合自由能。

研究发现，德尔塔变异株 RBD 与 ACE2 的结合能力显著强于奥密克戎变异株 RBD，与此同时，奥密克戎变异株 RBD 与 ACE2 的结合能力与野生型 RBD 相当。

接下来该团队又通过 ELISA 方法分别测定了 ACE2 与三种病毒株的亲和力常数，所得实验结果与计算模拟结果一致，即奥密克戎变异株 RBD 结合 ACE2 的能力与野生型相当（与同日王培毅/高福/齐建勋团队发表在 Cell 杂志上 SPR 方法获得的结果一致[2]），但弱于德尔塔变异株的 RBD。

另一方面，奥密克戎变异株的免疫逃逸能力也是研究团队的重点关注对象。

所谓“免疫逃逸”，换句话说，即 SARS-CoV-2 在发生变异后，新病毒会对接种疫苗人群身体内的抗体产生抵抗力，从而导致疫苗的免疫效果出现不同幅度的削弱。

为了探究奥密克戎变异株的免疫逃逸能力，研究人员研究了 3 个上市抗体，分别是 Etesevimab、Bamlanivimab 和 Regdanvimab，以及 2 个临床阶段的抗体：BD-368-2 和 Bebtelovimab。该团队通过计算分别预测了这 5 种抗体与野生型 RBD、德尔塔变异株 RBD 及奥密克戎变异株 RBD 的结合自由能。

研究结果表明，上市抗体中的 Etesevimab、Bamlanivimab 和 1 个临床阶段的抗体 BD-368-2 与奥密克戎变异株 RBD 的结合能力明显弱于野生型 RBD，第 3 个上市抗体 Regdanvimab 的结合能力也有减弱的趋势。而处于临床阶段的抗体 Bebtelovimab 对奥密克戎变异株 RBD 和德尔塔变异株 RBD 均显示出较强的结合能力。

图 | 研究发现，奥密克戎存在高免疫逃逸能力，但其 RBD 与宿主 ACE2 蛋白的亲和力弱于 Delta 毒株（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）

据了解，该计算结果中所呈现的 3 个上市抗体数据，与近期文献报道的生物实验基本一致。

而这也意味着，奥密克戎变异株对现有多个单克隆抗体存在很高的免疫逃逸风险。

值得注意的是，近日已有实验结果揭示，奥密克戎全长刺突蛋白三聚体与 ACE2 的亲和力与德尔塔相当[3]，是野生型病毒株的近十倍[4]。

新冠疫情爆发以来，中科院上海药物所便一直在持续关注研究新冠病毒的结构与机制，目前已有多项重要成果问世。

以徐志建/朱维良团队为例，据了解，除了揭示新冠病毒变异株奥密克戎刺突蛋白 RBD 结构域与宿主 ACE2 蛋白的亲和力外，该团队还系统地调研了新冠肺炎药物及潜在靶标研究进展，建立了基于分子对接和基于配体相似性的抗新冠肺炎靶标预测与药物虚拟筛选平台，并研究了新冠病毒刺突蛋白上的 E484K 突变引起免疫逃逸的分子机制等。

总而言之，新冠病毒感染和复制过程受众多因素影响，加上奥密克戎的显著免疫逃逸风险，因此，我们应该对该变异病毒株加强防范，而不能掉以轻心。

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参考：
1. Wu L., et al. SARS-CoV-2 Omicron RBD shows weaker binding affinity than the currently dominant Delta variant to human ACE2. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022. https://www.nature.com/articles/s41392-021-00863-2
2. Han, P., et al. Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2. Cell, 2022. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.001
3. Mannar, D., et al. SARS-CoV-2 Omicron Variant: ACE2 Binding, Cryo-EM Structure of Spike Protein-ACE2 Complex and Antibody Evasion. bioRxiv, 2021, 2021.12.19.473380.
4. Yin, W., et al. Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody. bioRxiv, 2021, 2021.12.27.474273.

转载自：https://mp.weixin.qq.com/s/E9D-7qHiYdNHdDAZQ_R0TQ