美国NIH治疗指南对符合下列任何一条的成人患者定义为重症Covid-19：每分钟呼吸>30次；静息状态下，吸气血氧饱和度<94%；动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）<300 mmHg；肺浸润>50%。

所有年龄段的人都有感染SARS-CoV-2和发生重症疾病的风险。然而，年龄≥65岁者、住在养老院或长期护理机构、未接种Covid-19疫苗或对Covid-19疫苗应答不佳者以及罹患慢性疾病的患者，发生重症Covid-19的风险更高。研究表明，患有心血管疾病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病并发症、神经认知障碍和肥胖症的患者患重症Covid-19的风险增高。罹患多种合并症者风险似乎更高。

其他可能导致重症Covid-19的高风险疾病包括癌症、囊性纤维化、免疫功能低下、肝病（尤其是肝硬化患者）、妊娠和镰状细胞病。器官移植受者和正在服用免疫抑制药物者发生重症Covid-19的风险也较高。

接种Covid-19疫苗未能消除SARS-CoV-2感染风险，但接种疫苗可以显著降低与Covid-19相关的发病率和死亡率，尤其是那些有可能发展为严重疾病的高危人群。对于那些因免疫功能低下或接受免疫抑制药物治疗而无法对Covid-19疫苗产生足够反应的人群，在omicron变异株流行之前，可以使用抗SARS-CoV-2单克隆抗体作为暴露前预防（PrEP）可以降低突破性感染风险并改善临床结局；然而，omicron成为优势株以来，尚无单克隆抗体可以预防或治疗其所致Covid-19。

患者的初步评估包括胸部影像学检查（如X线、超声或计算机断层扫描）和心电图。实验室检查应包括血常规和血生化检查，包括肝脏和肾脏功能检查。尽管C-反应蛋白（CRP）、D-二聚体和铁蛋白等炎症标志物无需常规检测，但这些检测结果可能具有预后价值。

对于妊娠患者，临床医生应该意识到，妊娠期间的正常生理变化会改变部分实验室检查数值。例如，白细胞计数在整个妊娠期和分娩期都会增加，在产后不久达到高峰。D-二聚体和CRP水平在怀孕期间也会增加。某些干预措施的阈值对妊娠患者和非妊娠患者不同。例如，当孕妇的SpO2低于95%时，一般需要吸氧，以适应妊娠期间氧气需求的生理变化，并确保向胎儿提供足够的氧气。

Covid-19发展为危重型疾病的临床表现包括缺氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克、心功能不全、血栓栓塞性疾病、肝和/或肾功能不全、中枢神经系统疾病，以及成人和儿童的基础合并症恶化。此外，成人多系统炎症综合征（MIS-A）可在SARS-CoV-2感染后数周或数月发生，亦可导致危重病症。

Covid-19引起的炎症反应

Covid-19患者可能表现为促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平升高，以前称为 "细胞因子释放综合征 "或 "细胞因子风暴"。然而，这些术语是错误的，因为众多Covid-19患者的细胞因子升高幅度与其他危重患者（如败血症和ARDS）相比差距不大。

患有Covid-19和严重肺部受累的患者常出现肺外疾病，而且急性炎症的实验室标志物升高。出现严重肺部表现的患者常在Covid-19症状出现后10~12天发展为危重症。

成年多系统炎症综合征

病例报告描述了有急性或近期SARS-CoV-2感染证据的患者，呼吸道症状轻微，但实验室检查提示炎症较重（如CRP、铁蛋白、D-二聚体、心肌酶、肝酶和肌酐水平升高）和各种其他症状，包括发热和休克。这些患者还有心血管、胃肠道、皮肤和神经系统症状。这种症状和体征组合被命名为成年多系统炎症综合征（MIS-A）。这种综合征与儿童多系统炎症综合征（MIS-C）相似。

目前美国疾病预防和控制中心（CDC）对MIS-A病例的定义是：患者年龄≥21岁，住院时间≥24小时，或患有致死性疾病，并符合一定的临床和实验室标准。患者可排除其他致死性疾病诊断（例如细菌性败血症、慢性疾病恶化）。

Covid-19诱发心脏功能障碍（包括心肌炎）

在因Covid-19住院的成年患者中，高达24%的患者出现心脏损伤或功能障碍。 Covid-19可能诱发一系列心血管并发症，包括急性冠状动脉综合征、心肌炎、应激性（Takotsubo）心肌病、心律失常和血栓栓塞性疾病。

血栓栓塞性事件

患有Covid-19的重症成人患者有血栓形成的倾向，静脉血栓栓塞性疾病的发生率较高。在一些研究中，即使是接受肝素类药物预防的患者也被诊断出血栓栓塞。

肾脏和肝脏功能障碍

尽管SARS-CoV-2主要累及肺部，但在患有重症Covid-19的成人患者中，肾脏和肝脏功能障碍也可能出现。在2020年美国一项多中心重症成人队列研究中，20.6%患者出现急性肾损伤（AKI）并接受肾脏替代治疗（RRT）。

其他与重症监护室相关的并发症

患有Covid-19的重症患者有发生院内感染的风险，如呼吸机相关肺炎、医院获得性肺炎、导管相关血液感染以及其他并发症。

患有Covid-19的危重患者可能出现长时间谵妄和/或脑病。与谵妄相关的危险因素包括机械通气、约束措施、苯二氮卓类药物、阿片类药物、血管抑制剂和抗精神病药物。

治疗策略

药物相互作用。所有ICU患者都应定期监测药物间相互作用。应考虑研究性药物或采用超适应证治疗Covid-19的药物与并发症治疗药物之间可能发生的相互作用。

镇静管理。国际指南对预防、监测和治疗ICU患者的疼痛、镇静和谵妄提出了建议。镇静管理策略，如保持轻度镇静和尽量减少镇静剂暴露，有助于缩短无Covid-19患者的机械通气时间和在ICU的停留时间。

重症监护后综合症（PICS）是一种认知、精神和/或身体残疾，影响危重患者生存，并在患者离开ICU后持续存在。PICS患者可能会出现不同程度的损伤，包括深度肌肉虚弱（ICU获得性虚弱）；思维和判断问题（认知功能障碍）；以及精神健康问题，如睡眠问题、创伤后应激障碍（PTSD）、抑郁症和焦虑症。虽然没有单一风险因素与PICS有关，但通过药物管理、物理康复、随访门诊、家庭支持和改善该综合征的教育，我们有机会将PICS风险降到最低。

重症Covid-19患者应住院以接受严密监测。鉴于病毒在院内传播风险高，因此严格的感染控制措施必不可少。如果可能，患者应佩戴外科口罩以控制感染性飞沫播散。临床医师应按照所在医院感染预防策略穿戴适当个人防护装备（PPE），并且在实施可能增加传染性气溶胶的下列操作时格外小心：气管内插管、拔除气管插管、支气管镜检查、气管内吸痰、雾化治疗、高流量鼻导管吸氧、无创通气以及使用球囊-面罩进行手动辅助通气。现行指南建议临床医师至少应当穿戴好防护服、手套、N95口罩以及护眼装置；而在实施会产生气溶胶的操作时，尽可能将患者放置在负压病房。

重症Covid-19患者进展为长期危重症和死亡的风险高。因此，在最早的治疗窗口期，临床医师应与患者合作，研读最新指南，明确医疗决策委托人并确定适宜的治疗目标。由于疫情期间的感染控制措施可能会阻碍家人探视重症患者，因此治疗团队应制定与患者家人及治疗决策委托人之间的沟通计划。

呼吸治疗基本操作

医护人员应通过测量脉搏血氧饱和度严密监测患者。应采用鼻导管或文丘里（Venturi）面罩给患者吸氧，将血氧饱和度维持在92%至96%之间。决定是否进行气管插管是重症Covid-19患者治疗的关键环节。临床医师必须权衡过早气管插管与呼吸骤停及紧急插管带来的风险，后者会使医护人员面临更大感染风险。呼吸窘迫征象、吸氧难以纠正的低氧血症及脑病均预示患者即将发生呼吸骤停，此时需要紧急行气管插管并机械通气。目前尚无一个数字或算法可以判断患者是否需要气管插管，因此临床医师必须考虑各种因素（图2）。

图2. Covid-19相关呼吸衰竭的有创机械通气治疗。

如图A所示，紫色方框列出的危及生命的症状或者紫色和棕褐方框列出的不甚严重的症状共同决定了患者是否需要气管插管。在图B中，“肺不张”是指肺泡萎陷。所有压力均为呼吸机管路中的测量值，并以大气压为参照值。ARDS表示急性呼吸窘迫综合征，PEEP表示呼气末正压。

未接受气管插管但有低氧血症的部分患者接受高流量鼻导管吸氧（HFNC）有可能改善氧合并可能避免气管插管。无创正压通气（NIV）可能应该仅限于Covid-19合并下列疾病所致呼吸功能不全的患者：慢性阻塞性肺病、心源性肺水肿或阻塞性睡眠呼吸暂停。ARDS不可应用无创正压通气。

清醒的重症Covid-19患者在吸入高浓度氧气时可采用俯卧位，这样可能改善他们的气体交换。数项关于需要吸氧或无创呼吸支持的Covid-19患者的病例系列报告指出，清醒俯卧位可改善氧合，降低气管插管率。

迄今为止的最大规模清醒俯卧位试验曾进行过相关的比较。该试验入组Covid-19引起急性缺氧性呼吸衰竭且需要HFNC的成人患者，比较了清醒俯卧位与标准治疗的优劣。结果表明，接受清醒俯卧位的564例患者中，223例（40%）达到了入组后28天内气管插管或死亡这一主要综合终点。在接受标准治疗的557例患者中，257例（46%）达到主要终点（HR，0.86；95% CI，0.75~0.98）。清醒俯卧位组到第28天插管的发生率低于标准治疗组（HR，0.75；95% CI，0.62~0.91），但清醒俯卧位组和标准治疗组的28天死亡率没有差异（HR，0.87；95% CI，0.68-1.11）。

清醒俯卧位的每日最佳持续时间尚不清楚。在一项清醒俯卧位的荟萃试验中，与每天保持清醒俯卧位<8小时的患者（48%）相比，平均每天清醒俯卧位≥8小时的151例患者中只有25例（17%）达到插管或死亡这一主要终点。

气管内插管

Covid-19患者的气管插管应由经验丰富的医师完成。穿戴不熟悉的PPE、担心医护人员发生感染以及患者的严重低氧血症都导致气管插管难度增高。如果可能，插管前应首先提高血氧饱和度，并快速给予镇静和神经肌肉阻滞剂诱导。应始终将抗病毒过滤器与呼吸管路相连接。可视喉镜可以帮助插管人员在距离患者较远的位置看清气道（参见《困难气道的管理 |《新英格兰医学杂志》综述》）。但是，插管人员在首次插管尝试中即应选择最有可能成功的技术。二氧化碳波形连续监测是确认气管插管成功与否的最佳方法。由于镇静剂可引起全身血管舒张，再加上正压通气，Covid-19患者通常在插管后不久即出现低血压。因此，在气管插管之前必须准备好静脉输液和升压药物。必须密切监测血流动力学变化。

呼吸机管理

现有数据提示，重症Covid-19患者呼吸系统顺应性与先前ARDS治疗试验招募的患者群体相似。因此，现行指南建议临床医师遵循过去20年间制定的ARDS治疗规范（图2B）。该治疗策略旨在通过以下方式预防呼吸机引起的肺损伤：避免肺泡过度扩张，提高吸入氧浓度和周期性肺泡萎陷。

为防止肺泡过度扩张，临床医师应限制呼吸机的潮气量和吸气末肺泡内的最高压力。为此，临床医师应采取“保护性肺通气”，将呼吸机的潮气量设置为6 ml/kg体重。如果患者仍感呼吸窘迫并尝试呼吸更大的潮气量，则可将潮气量设置为8 ml/kg体重。临床医师应实施吸气末暂停半秒的操作，使呼吸管路压力在患者和呼吸机之间达到平衡，这一操作每天实施数次。呼吸暂停结束时，呼吸管路压力（“平台压”）大致等于肺泡压力（相对于大气压）。为防止肺泡过度扩张，平台压不应超过30 cm H2O。对于向心性肥胖或胸壁顺应性差的患者，可能可以使用较高平台压，而不引起呼吸机相关肺损伤。

对于Covid-19相关ARDS患者，呼吸机设置较高呼气末正压（PEEP）可以防止肺泡萎陷以及肺部不稳定区域的复张。因此，PEEP可以改善呼吸系统顺应性并降低FiO2。但是，PEEP可减少静脉回心血量并引起血流动力学不稳定。此外，过高的PEEP可能导致肺泡过度扩张并降低呼吸系统顺应性。在确定合适的PEEP水平方面，目前尚无最优方法。

应给患者使用旨在防治疼痛、痛苦和呼吸困难的镇静药和镇痛药。这些药物还可弱化患者的呼吸驱动力，从而改善患者与机械通气之间的同步化。对于代谢率高的发热患者，在接受保护性肺通气治疗时，镇静药物尤其重要。对辅助呼吸肌仍在工作并且出现难治性低氧血症的深度镇静患者，可以应用神经肌肉阻滞剂。这些药物可降低呼吸作功，从而减少氧气消耗和二氧化碳生成。此外，当患者自主呼吸强烈时，有可能导致人机对抗性肺损伤；此时应用镇静剂和神经肌肉阻滞剂可能有助于降低肺损伤风险。

难治性低氧血症

对于难治性低氧血症患者（呼吸过程中的PaO2:FiO2 <150 mm Hg，FiO2为0.6，并且设定适宜的PEEP），临床医师应考虑在机械通气时采用俯卧位。在以接受气管插管的ARDS患者（与Covid-19无关）为研究对象的随机试验中，患者每天俯卧16个小时可改善氧合并降低死亡率。然而，将患者置于俯卧位需要至少3名训练有素的临床医师团队，且他们均要穿戴全套PPE。

对于Covid-19并发严重ARDS和低氧血症的成人患者，尽管优化机械通气策略，仍然无效的患者，可以考虑肺复张策略。肺复张是指在机械通气过程中暂时增加气道压力，以打开塌陷的肺泡并改善氧合。目前还没有研究评估肺复张对Covid-19引起的严重ARDS患者氧合的影响。然而，一项系统回顾和荟萃分析发现，肺复张可降低死亡率，改善肺复张后24小时的氧合，并减少了对抢救治疗的需求。由于肺复张可引起肺气压伤或低血压，在操作期间应密切监测患者。如果患者在肺复张操作中出现失代偿，应立即停止操作。

对13项ARDS患者吸入一氧化氮的试验进行荟萃分析发现，该疗法并没有降低死亡率。但综述显示一氧化氮对氧合有短暂益处，在其他方案失败后，尝试吸入一氧化氮作为Covid-19和严重ARDS患者的抢救疗法是合理的。如果一氧化氮不能改善患者的氧合，则应迅速减量，以避免肺血管收缩反弹，这在长期使用一氧化氮停止使用时可能发生。

体外膜氧合（ECMO）是难治性呼吸衰竭患者的潜在抢救措施。ECMO已用作由Covid-19和难治性低氧血症引起的ARDS患者的短期挽救性疗法。然而，没有确凿证据表明ECMO能对任何原因引起的低氧血症呼吸衰竭带来更好临床结局。

接受ECMO治疗的ARDS患者临床结局不尽相同，取决于多种因素，包括低氧性呼吸衰竭的病因、肺部和肺外疾病严重程度、是否有合并症，以及各中心ECMO使用经验。2020年的数项多中心、观察性队列研究报告称，因Covid-19需要ECMO治疗的患者与2018年一项随机研究中未患Covid-19的ARDS患者接受ECMO治疗的死亡率相似。

一项分析报告使用了国际体外生命支持组织（ELSO）登记处的4,812例患者的数据，这些患者患有Covid-19并在2020年接受ECMO。2020年5月1日之前开始ECMO的患者，在ECMO开始后90天的死亡率为36.9%（95% CI，34.1%~39.7%）。在同一中心，在2020年5月2日至12月31日之间开始使用ECMO的患者，90天的死亡率为51.9%（95% CI，50.0%~53.8%）。对这些观察性数据的解读应谨慎，因为它们可能反映了转诊接受ECMO的Covid-19患者。

由于没有在Covid-19和缺氧性呼吸衰竭患者中使用ECMO的对照试验数据，无法明确判断ECMO对这一患者群体的益处。临床医生应尽量将患者纳入临床试验或临床登记数据库，以便获得更多数据。

支持性治疗

Covid-19患者常出现血容量减少，需要接受等张液体复苏。补充血容量有助于在气管插管和正压通气期间维持血压和心输出量。度过机械通气最初几天后，应避免液体超负荷。重症Covid-19患者发热和呼吸急促往往会增加非显性失水，必须特别注意维持水平衡。如果患者血压低，可以调整升压药剂量，从而将平均动脉压维持在60至65 mm Hg之间。去甲肾上腺素是首选升压药。患者出现不明原因血流动力学不稳定时，应考虑心肌缺血、心肌炎或肺栓塞。

在病例系列研究中，约5%的重症Covid-19患者接受了肾脏替代治疗。肾功能衰竭的病理生理学机制目前尚不清楚，可能是多种因素作用结果。由于重症Covid-19患者透析管路中常出现血液凝固，因此持续性肾脏替代治疗的疗效尚不确定。

重症Covid-19患者常见异常凝血级联反应，出现诸如血小板减少症和D-二聚体水平升高，并与死亡率升高相关。应预防性使用小剂量肝素，以降低静脉血栓风险 。然而，在一项危重症Covid-19患者病例系列研究中，有三分之一的患者在采取血栓预防措施情况下仍然出现了静脉或动脉血栓形成的明显临床表现。尽管给予充分肝素抗凝治疗，危及生命的血栓事件仍有发生。对于重症Covid-19患者，强化抗凝治疗或使用直接凝血酶抑制剂的疗效与风险尚不清楚。

因重症Covid-19而住院的患者常会接受经验性抗生素治疗。但是，首次到医院就诊的患者很少合并细菌感染。如果患者没有合并白细胞增多和局灶性肺浸润影等细菌感染征象，短期给予抗生素之后便可以停用。尽管Covid-19本身可引起长期发热，但临床医师仍应警惕院内感染。

对Covid-19患者实施心肺复苏可使医护人员暴露于传染性飞沫和气溶胶中。因此，复苏团队的所有成员在实施抢救通气、胸部按压或除颤之前应穿戴好适宜的PPE。

应给予接受机械通气的Covid-19患者适宜营养支持和护理，以防止便秘以及皮肤和角膜损伤。如果患者病情已稳定，临床医师应尝试每日暂停持续镇静。但每日唤醒患者可能出现因为呼吸做功增加以及与机械通气不同步而导致的呼吸窘迫和低氧血症。

药物治疗

需要常规氧疗的Covid-19患者（即不需要HFNC、NIV或机械通气的患者）异质性较高。部分患者在接受或不接受治疗后病情在短期内都可得到改善，而另一部分患者病情则会逐渐进展。

对于仅需低流量吸氧的Covid-19患者，可以考虑使用瑞德西韦，但无需使用地塞米松。这些患者的高炎症状态可能还没有出现或充分发展，因此地塞米松无效。在ACTT-1试验的一个亚组分析中，瑞德西韦可明显缩短临床恢复时间，并大幅降低入组时接受常规氧疗患者的死亡率。

而对于大多数需要常规氧疗的Covid-19患者，建议使用地塞米松+瑞德西韦。在CATCO试验中，87%的患者接受皮质类固醇，与标准治疗相比，瑞德西韦显著降低入组时不需要机械通气患者亚组的机械通气需求。在SOLIDARITY试验中，大约三分之二的患者接受皮质类固醇，瑞德西韦显著降低了入组时接受常规或HFNC患者亚组的死亡率。

RECOVERY试验明确显示，糖皮质激素地塞米松对随机分组时接受机械通气的Covid-19患者有益。地塞米松组患者的28天死亡率为29.3%，而常规治疗组为41.4%。相反，地塞米松对随机分组时无需吸氧的患者无益：在这一人群中，地塞米松组和常规治疗组的28天死亡率分别为17.8%和14.0%。

对于需要HFNC或NIV的患者，其全身性炎症导致低氧血症成为主要临床特征，除地塞米松外，患者还能从第二种免疫调节剂中获益。现有证据表明，在地塞米松治疗基础上增加巴瑞替尼或托珠单抗的益处超过了潜在风险。

在RECOVERY试验中，巴瑞替尼+地塞米松与住院Covid-19患者的生存获益有关。ACTT-29和ACTT-415试验数据支持巴瑞替尼的总体安全性和临床获益的潜力。在REMAP-CAP试验中，托珠单抗联合皮质类固醇减少了患者被收入ICU的快速呼吸失代偿患者的院内死亡率。

此外，对于需要HFNC或NIV的患者，可以考虑在推荐的免疫调节剂组合中加入瑞德西韦，但不应单独应用瑞德西韦。在ACTT-1试验中，Covid-19住院患者接受瑞德西韦或安慰剂，但没有免疫调节剂。在入组时需要HFNC或NIV的193例患者亚组中，瑞德西韦组的患者与安慰剂组的患者在康复时间上没有差异（康复率比为1.09；95% CI，0.76-1.57）。尽管临床试验数据提示在需要HFNC或NIV的患者中使用瑞德西韦无明显获益，但鉴于这些患者接受2种免疫调节剂治疗，这些治疗可能会损害患者的抗病毒反应，而直接用瑞德西韦抗病毒治疗可能有助于改善疗效。

对于需要机械通气或ECMO的患者，应尽快启动地塞米松+巴瑞替尼或地塞米松加托珠单抗治疗。在有低氧血症和全身炎症征象的患者（RECOVERY）和重症及需要器官支持的患者（REMAP-CAP）中，托珠单抗治疗获得总体生存优势。COV-BARRIER试验的一项扩展研究比较了巴瑞替尼与安慰剂在101例Covid-19重症患者中的疗效。该研究报告，在接受巴瑞替尼的患者中，死亡率明显降低（28天相对降低46%，60天相对降低44%）。但需要指出，巴瑞替尼或托珠单抗只能与地塞米松或其他皮质类固醇联合使用。

瑞德西韦对处于病程早期、不需要机械通气或ECMO的Covid-19最为有效。在SOLIDARITY试验中，在接受机械通气或ECMO的患者中，使用瑞德西韦治疗的患者死亡率有增加趋势。对于一开始使用瑞德西韦而病情进展到需要机械通气或ECMO的患者，可以考虑继续使用瑞德西韦，直到疗程结束。但2项随机试验的亚组分析表明，在接受机械通气或ECMO的患者中，联合使用瑞德西韦+地塞米松没有临床益处。

无效疗法

单克隆抗体：国内外均有用于治疗Covid-19的抗SARS CoV-2单克隆抗体获得紧急授权使用，然而，单克隆抗体治疗在住院患者中的疗效有限，这也取决于流行的毒株，因为病毒突变尤其是omicron变异株可以逃避某些抗体的结合。迄今为止，现有试验结果并未证明单克隆抗体对大多数住院患者有治疗价值。

恢复期血浆：人们推测来自Covid-19康复者的血浆对Covid-19有临床益处，然而，现有证据并不支持恢复期血浆在严重疾病患者中的明确作用。由于缺乏明显获益，不建议机械通气患者接受恢复期血浆治疗。

伊维菌素：伊维菌素在体外有抗SARS-CoV-2活性；然而，体外研究中使用的药物水平远远超过体内安全药物剂量所达到的水平。而且随机对照试验、荟萃分析均提示伊维菌素对防治Covid-19无效。

IL-1抑制剂：IL-1是一种促炎细胞因子，与重症Covid-19有关。数据表明，IL-1抑制剂（如阿那白滞素）治疗与降低Covid-19相关死亡率有关，但IL-1抑制剂在Covid-19中的潜在作用还不确定。在意大利和希腊进行的一项随机试验评估了皮下注射阿那白滞素10天治疗Covid-19住院患者，这些患者的可溶性尿激酶浆细胞激活剂受体（suPAR）升高。与安慰剂相比，阿那白滞素提高了临床康复的可能性（50.4% vs.26.5%；未经调整的临床严重程度评分几率为0.36，95% CI，0.26~0.49），死亡率降低（3.2% vs.6.9%；HR，0.45；95% CI，0.21~0.98）。然而，suPAR生物标志物应用不广泛，这些结果很难在其他地区应用。此外，不确定阿那白滞素是否比其他已证明有效的免疫调节剂（如IL-6抑制剂或JAK抑制剂）有优势。

致谢：本文得到上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科项轶教授和浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科夏旸副教授的审阅。

参考文献

版权信息：本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。