李景先，李大启. 恶性肿瘤化学治疗发展简史. 中华医学杂志，1997，27(2)：68-71

恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，在传染病得到基本控制的国家，恶性肿瘤已成为死亡原因的第一位或第二位。全世界每年死于恶性肿瘤的人约有690万，其中中国约有80万。［1］肿瘤的化学治疗是当前四大抗癌措施之一。人类与肿瘤的斗争开始于数千年以前。

在殷虚出土的甲骨文中，已有“瘤”字。我国古代“癌”字最早见于宋代（1171）东轩居士所著的《卫济宝书》中，当时“癌”字不一定指恶性肿瘤，而较明确的恶性肿瘤，在古代常用“岩”字，象征其质硬如岩古，如乳岩（乳腺癌）。在西方，Cancer一词出现较 medicine为早，Cancer来源于crab（蟹），可能是指癌肿容易浸润转移而类似蟹的行为。用“癌”来翻译 Cancer是19世纪末20世纪初的事。在中国古代已有用“砒”、“雄黄”、“轻粉”等治疗癌的记载。在西方，1865年有人用砷剂治疗白血病，开始了化学药物治疗癌症的历史。［2，3］本文就国内外对恶性肿瘤的化疗发展作一简要历史性回顾。

一、40年代

近代对肿瘤的化疗始于本世纪40年代，一般以1942年用氮芥治疗淋巴瘤为起点。氮芥于1935年首次合成，第二次世界大战初期，一次在意大利的巴里城，载有100吨氮芥的运输船遭到轰炸，结果接触氮芥的人员出现了严重的皮肤、骨髓和性腺的损害，这就是著名的的“巴里灾难”。随后美国化学战管理署在动物实验中发现，氮芥对骨髓和淋巴组织的作用与第一次世界大战中使用的毒气硫芥类似。在此启示下，A.Gilman 于1942年发现了氮芥的抗肿瘤作用。 同年12月，New Haven 医院用氮芥治疗第一例患者，该患者患晚期淋巴瘤，用放射治疗已无效果，但使用氮芥后却得到了缓解。同期，性激素也用来治疗乳腺癌和前列腺癌，而且也取得了较好疗效。以上化疗药物的使用为恶性肿瘤的治疗带来了曙光。

二、50年代

进入50年代，通过动物实验，大规模筛选化疗药物，先后发现了若干有效的抗肿瘤药物。继氮芥应用后不久，烷化剂便被合成并用于试验治疗。1952年 Chesterr Beatty 研究所合成了苯丙酸氮芥及马利兰，1955年环磷酰胺在德国合成。在寻找治疗糖尿病新药的过程中，人们研究了民间流传的产生低血糖反应的植物长春花，1959年加拿大及美国学者分别发现这种植物的提取物可使白细胞减少，并证实有抗肿瘤作用，随后有长春花碱，长春新碱被合成。 而抗生素的研究成功，对抗癌剂的发展有直接的启示和促进作用。在发现磺胺药并将其作为链球菌生长的基本因素安息香酸的抗代谢剂后不久，合成了抗代谢剂氨喋呤、甲氨喋呤。1957年H.Berger 等合成了广泛使用的第一种抗嘧啶药物5-氟 嘧啶。1959年 Hit．chings 等研究嘌呤的拮抗剂，于是6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤便问世了。在同一时期，Li MC 首先采用氨甲喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌并获得成功，使人们对肿瘤的化疗树立了信心。［4，5］

三、60年代

在这一时期，大部分常用化疗药物相继问世。亚硝基脲类于1961年由 Soutern 研究所开始研究，不久长氮芥、环己亚硝脲合成成功。放线菌素是 M.Waksmen 等在寻找抗结核药物时发现的，继之日本发现了博来霉素、丝裂霉素，意大利发现了柔红霉素和阿霉素。 1969年B.Rosenberg 等追踪观察了在电场中铂电极内的细菌丝，启发了对含有铂溶液的研究，从而发现了一重要的化疗药物顺氯氨铂。［6］60年代的另一发展是人们开始认识肿瘤细胞动力学及化疗药物药物代谢动力学的重要性。从小鼠 L1210白血病实验性治疗中，开始了临床几种化疗药物的联合应用。60年代早期，J.V.Simone 等率先联合使用长春新碱、6-巯基嘌呤，强的松，成功地治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。从1964年起 V.T .Devita 等采用氮芥，长春新碱、甲基苄肼、强的松联合治疗何杰金氏病（HD），使其得到了完全缓解。至60年代末，已有少数恶性肿瘤如 ALL、HD、睾丸肿瘤可经过联合化疗治愈。［7，8］

四、70年代

到70年代，更多的比较成熟的治疗肿瘤的化疗方案相继出现。F.K.Mostofi 于1973年联合应用顺氯安铂、长春新碱、博来霉素治疗晚期睾丸肿瘤，疗效甚佳。V.T .Devita，于1975年联合应用博来霉素、阿霉素、长春新碱治疗弥漫性组织细胞性淋巴瘤、疗效满意。70年代末，B.S.Levi 等采用 MVB（氨甲喋呤、长春新碱、博来霉素）方案治疗晚期肾癌，获得一定疗效［9］。1972年以来，我国展开了三尖杉酯碱的研究，苏州医学院报道的 HOAP（三尖杉酯碱、长春新碱、阿糖胞苷、强的松）对急性非淋巴细胞白血病的疗效较好，与国外的 DA（柔红霉素、阿糖胞苷）方案疗效相仿。70年代中期，医科院血液研究所用从青黛中分离的靛玉红，治疗慢性粒细胞白血病，疗效与马利兰相当，［10］证明了中药抗癌的效果与潜力。

五、80年代以后

1.多药耐药机制及逆转药物

1979年J.H.Goldie和A.J.Godman首先提出耐药性的学说。1982年T.Tsuruo 等首先报道了用药物逆转多药耐药，他们在耐药的白血病小鼠中发现，钙拮剂维拉帕米和钙调素抑制剂三氟拉嗪能增强长春新碱的细胞毒性。后来发现，奎尼丁、潘生丁、他莫昔芬、环孢菌素 A 也能部分逆转耐药。1986年美国国立癌症研究院（NCI）发现了多药耐药基因（P170）。越来越多的实验证明，这些逆转药物与P170有关。1991年J.Hansson等发现谷胱甘肽 S 转移酶抑制剂依他尼酸，可逆转人黑色素瘤细胞对苯丙酸氮芥的耐药。1990年 K.P.Perez等报道 DNA 修复抑制剂如阿非迪霉素也可用来逆转耐药。1991年M.Lehnert联合应用与 P1T0有关的两种逆转药物维拉帕米和奎尼丁，发现能完全逆转淋巴瘤细胞对阿霉素的敏感性。J.M.Ford（1991）运用两种作用机制不相同的逆转药物如谷光甘肽转移酶抑制剂（BSO）与维拉帕米，发现使用肿瘤细胞（MCFT AdrR）可完全恢复对阿霉素的敏感性，而用一种时，只有部分效应。目前临床应用最广泛的是钙拮抗剂。［11］逆转药物，使肿瘤的化疗耐药减轻，增加了化疗效果。

2.生物反应调节剂与化疗药物的联合

80年代后，人们试图用生物反应调节剂提高化疗效果。大剂量化疗后给予骨髓支持（即骨髓移植-BMT）或造血生长因子支持，既减少耐药性反应，又提高安全性。1990年 E.D.T homas以其在 BMT 领域中的先驱作用获诺贝尔奖，这不仅是第一位获此殊荣的临床医生，亦是对BMT 的肯定。 特别是近年来 BMT 同时应用造血生长因子如 GM-CSF，明显降低了这一技术的早期死亡率。目前 BMT 风行世界，美国的医疗保险公司自1985年开始已为 BMT 提供保险金，这样就给更多的恶性血液病和实体瘤患者提供了治愈的机会。［12］1989年 G.Cannistra等发现，GM-CSF 还可增加阿糖胞苷对白血病细胞的杀伤作用；同年 Richards，J.M .联合应用白细胞介素-2和5-氟 嘧啶，顺铂治疗肝癌，疗效有一定提高。R.J.Spiegel 提出与干扰素联合有增效作用的化疗药物柔红霉素，长春新碱，烷化剂，顺铂等。［13］这些措施均提高了化疗效果及安全性。

3.诱导分化治疗 基本特点在于不杀伤肿瘤细胞，而仅诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常的细胞。临床应用最成功的诱导分化剂要推对急性早幼粒细胞白血病（APL）有特效的全反式维甲酸。1988年，上海第二医科大学瑞金医院和上海维甲酸协作组，首先使用全反式维甲酸治疗 APL，完全缓解率在80～91％，这使死亡率最高，最凶险的 APL 变为治疗成功率最高的一种类型。这一成果，被法国（1990）、美国、意大利、英国（1991）等众多学者运用，并取得近似的疗效，从而在世界范围内兴起了“中国的诱导分化”治疗。［14］1992年，哈尔滨医科大学附属一院孙洪德等首先应用癌灵一号治疗APL，完全缓解率甚高，特别是对全反式维甲酸耐药的病例仍有疗效；1996年该院又采用癌灵一号的主要成份三氧化二砷注射液治疗 APL，疗效可靠。1995年初，大连医科大学第一附属医院以复方青黛片为主的中药治疗 APL，完全缓解率达98.3％。复方青黛片中含雄黄，雄黄成份中有硫化砷。这二种中药的抗癌作用主要是通过砷剂实现的。［15］其他诱导分化剂如小剂量阿糖胞苷、小剂量三尖杉酯碱亦广泛应用于治疗白血病。［16］80年代以来，肿瘤的国际诱导分化治疗会议已召开了5届，是否能将诱导分化治疗应用在实体瘤，将是要研究的课题。

4.局部动脉用药 基本原则是尽可能使导管接近肿瘤供血区域，向导管内注入药物，从而提高疗效，降低全身的副作用。80年代初，此方法风行欧美。 Y.Inuydha（1989）报道了大组头颈部肿瘤的治疗，结果是动脉用药疗效明显高于静脉用药。国内刘子江（1990）等认为动脉内给予 DDP为主的药物治疗肺癌，疗效较好。上海医科大学中山医院采用动脉给药加动脉栓塞治疗原发性肝癌，病人生存期明显延长。动脉内给药对胃癌、直肠癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌亦取了一定疗效。［17，18］

5.肿瘤药物基因治疗 即将基因治疗技术与肿瘤化疗药物结合起来，有选择性地杀伤肿瘤细胞。美国 B.E.Huber（1991）首先提出了病毒基因指导的酶／药物前体治疗（VDEPT）的概念，将药物敏感的基因转入肝癌细胞株内，获得了相当惊人的结果。K.W.Gulver（1992）的实验表明，原位基因 HS-tk／GCV 系统可完全治愈实验建立的脑肿瘤。Ido M.等（1990）将鸡钙调素基因转入小鼠乳腺癌细胞株 C127后，癌细胞对长春花属生物碱的敏感性明显提高。

C.A.Corey 等（1990） 发现二氢叶酸还原酶基因是甲氨喋呤的抗性酶，转入该基因后，病人耐受大剂量甲氨喋呤的治疗。W.N.Keith 成功地运用逆转录病毒载体将 GM-CSF 基因转入造血细胞，亦表现出对细胞毒药物的大剂量耐受力。［19］但要将这一技术广泛应用于临床，还有许多工作要做。

6.改造老药结构、设计新药 1992年12月29日美联社报道了 FDA 批准治疗晚期卵巢癌的药物紫杉醇投入使用。 紫杉醇被美国 NCI所长 Brodor 博士誉为“近15年来发现的最主要的抗癌新药”。虽然 M .C.Wani（1971） 最先报道了紫杉醇对 KB 细胞有杀伤作用，但正式数据迄今未公开发表。 至1996年 D.Blessing 报道对晚期卵巢癌有效，特别对顺铂耐药的病例仍有效，才引起人们的广泛关注。后来发现对肺癌、晚期乳腺癌亦有较好疗效。 1991年美国NCI 申请砍伐太平洋紫杉树38000棵，预计分离提纯99％纯度的紫杉醇25kg，可供12000例肿瘤病人用药。1992年4月，NCI 和罗氏药厂签约开发紫杉酯（泰素）。紫杉醇的应用使制药工业界返回大自然的热情受到进一步鼓舞。我国医科院药物研究所自1984年开展了中国红豆杉的实验研究，但至今离实用化尚有距离，临床用药目前仍需进口。［20］另外，鬼臼类抗癌药、蒽环类抗生素的进一步改造及吖啶类药品的问世，对某些难治性肿瘤的治疗提供较为有效的药物。［21］

7.肿瘤化疗预防 北京医科大学宋之琪等指出，肿瘤研究的一个重点是预防。化学药物预防始于80年代，据1990年美国 NCI化学预防部的资料表明，抑癌物质已逾500种。其中包括维生素类（A、C、E、）、微量元素硒、维甲类化合物、β-胡萝卜素类、蛋白酶抑制剂、酚类抗氧化剂、前列腺素抑制剂以及黄酮、吲哚类化合物等，其中以维甲类认为是最有希望者。

M .C.Sporn（1989）等报道13顺式维甲酸可以预防头颈部癌和皮肤癌，可以阻止与逆转癌前期病变如口腔白斑。该作者又报道4HPR（维甲酸类）可预防乳腺癌。［22］我国医科院药物所发现，维甲酸衍生物对宫颈、口腔、食道等癌前病变有较好的预防效果。1988年英国 NCI化学预防实验室的研究认为，口服避孕药孕二烯酮可减少乳腺癌的发病率。1990年 F.C.David 等认为，三苯氧胺是预防乳腺癌有肯定作用的药物。

鉴于化学预防药的特殊安全要求，理想的癌化学预防剂应当是无毒副作用，而且使用方便。目前已知的癌抑制剂主要问题是毒副作用，IPC（1989）等报道联合应用 DFMO 和硒可降低毒副作用，是一个较成功的例子，开辟了联合应用化学预防剂的新途径。化学预防的另一问题是能抑制某器官肿瘤生长的物质在其他器官也可能表现出致癌作用。［23］

总之，随着分子生物学的发展，抗癌新药的不断发现及用药途径的改进、恶性肿瘤的化学治疗必将取得更加满意的疗效，为彻底改善肿瘤患者的生活质量、延长生存期以至痊愈发挥更大的作用。