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糖尿病史揭秘:中医学停滞在哪里?(1)

已有 1434 次阅读 2021-11-27 21:21 |个人分类:思考中医|系统分类:论文交流

一、临床特征认识:从尿多、尿甜到尿糖

2015年,有学者从三个认识阶段探讨了糖尿病命名的历史[谷晓阳,甄橙. 从多尿到糖尿:糖尿病命名的历史. 生物学通报,2015,50(12):55-58]:(1)糖尿病:尿多的疾病;(2)糖尿病:尿甜的疾病;(3)糖尿病:尿糖的疾病。可以看出,人类对糖尿病临床特征的认识,有一个从模糊、笼统到清晰、准确的辨别过程。

(一)糖尿病认识从“尿多”开始

无论东西方,人们认识糖尿病都是从“尿多”开始的。最早的记载,来源于公元前1550年左右古埃及的埃伯斯纸草文(Ebers Papyrus),其中有一种“可以治疗排尿过多”的疗法。

据考证(李良松刘学春. 甲骨文化与中医学. 中国中医药出版社,2017版),甲骨文中有“疾尿”的记载,说明中国在公元前1300年前,就已经注意到尿液方面改变所引起的疾病。《甲》1128卜辞云:“乙巳卜,有疾,王尿?八月。”即乙巳这天行卜,殷王可能在八月份发生尿液方面的疾病。

中国现存最早的医书,发掘于马王堆汉墓的《五十二病方》中描述了类似糖尿病的“病脞瘦,多弱(溺),耆(嗜)饮”临床症状。之后,从《黄帝内经》到《伤寒杂病论》,消渴病的命名直接是这些症状特征的体现,并一直左右着人们的思维惯性。但尽管如此,今天的中医学仍然把消渴病等同于糖尿病来进行临床研究,因为中国的糖尿病发病现状令人担忧。中医关于消渴病的学术史文献颇多,此处不一一赘述。

公元前2世纪左右,叙利亚著名医生 Arctaeus对糖尿病的临床表现作出了如下描述:病人不能停止小便,尿流不止,如同开了闸门的渡槽。患者将不停地饮水,但是与大量的尿液不成比例,并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水和小便,如果让这些病人禁水片刻,他们的嘴会变得非常炙热,身体会变得干枯,内脏如同被烧焦,病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴,过不了多久,就会死亡。

西方医学的源头可以追溯到古希腊,希波克拉底(Hippocrates,约公元前 460-355)没有专门有关糖尿病的论述,但他记述了许多以尿多和消瘦为表现的临床病例。阿勒特斯(Aretaeus,81-138)可能是医学史上第 1个使用 diabetes来描述这种大量排尿的消耗性疾病的医生。他在医书中的记载:“这是一种可怕的折磨,血肉四肢溶于尿中。患者永远不停地喝水,但排尿是不停歇的,就像是一个双端开口的管道,一旦患者停止饮水哪怕很短的一段时间,嘴巴就会变得焦干,身体也会干燥,内脏就像着了火一样,患者可怜而又痛苦,很快便会在灼烧般的干渴折磨下死去。”

古罗马名医盖伦(Claudius Galen,138-201)认为,diabetes是“由于肾脏的虚弱,无法留存住水分”,他将diabetes和腹泻进行了类比,称 diabetes 是“尿的腹泻”,并将其称为多尿病(hydrops ad matulam)、口渴病(dipsakos)。鲁弗斯(Rufus,约 98-117年)为 diabetes提出一个新名字leiouria(意为多尿症)。卡修斯·费利克斯(Cassius Felix)则解释说,“这种被希腊人叫做diabetes 的疾病是因为身体器官的多孔性,使得任何液体都可以通过尿排出。”

(二)认识“尿甜”是重要进步

对于糖尿病的临床特征,认识“尿甜”是一个进步。因为“尿多”可见于多种泌尿系疾病,但“尿甜”就大大地缩减了疾病范畴,为揭示的糖尿病本质提供了特征性的经验依据。

关于糖尿病患者的尿液是甜的记录最早可追溯至印度医学,《阇逻迦集》和《妙闻集》中均使用了“Madhumeha”来指代一种症状为甜尿的疾病,并描述蚂蚁会在这类患者的尿液周围聚集,还记载这一类疾病与遗传、肥胖、久坐不动的生活模式和饮食有关。

我国,晋代(公元265年~420年)陈延之《小品方》推论消渴病尿甜机理,但原本已佚。《外台秘要》对其做了转载:“消渴者,原其发动,此则肾虚所致,每发即小便至甜。”唐代甄立言撰写的医书《古今录验方》中也有“渴而饮水多,小便数,有脂,似麸片甜者,皆是消渴也”的记载。

在中世纪的波斯,阿维森纳(Avicenna,980-1037)的著作《医典》中,记录了diabetes 患者的贪食、甜尿症状,还提到了与疾病相关的一些并发症,如性功能障碍等。

西方关于患者“甜尿”的临床认识相对较晚。17世纪,因发现了脑底动脉环而留名医学史册的英国医生托马斯·威利斯(Thomas Willis,1621-1675),将“甜尿”与糖尿病的相关研究引入了英国医学界。威利斯在著作中有一章命名为“使人排尿的病魔”(the pissing evil),其中记录到“患者的尿非常甜,就像是掺了糖或者蜜”,他还观察到患者会有神经痛等并发症的临床表现。尽管威利斯没有进一步研究出患者的甜尿从何而来,但他仍大胆推测 diabetes 的糖最初来源于血液,然后才出现在尿里,糖尿病是一种血液疾病,而非肾脏疾病。

为什么西方对“甜尿”的认识比较迟钝?或许与他们的制糖技术有关。1930年代,季羡林在德国学习梵文的时候,便开始注意到了一个有趣的现象:欧美许多国的语言中,表示“糖”这个字,英文是sugar,德文是Zucker,法文是sucre,俄文是caxap,其他语言也大同小异。这些字都是外来语,根源是梵文的sarkara。根据语言流变的规律,一个国家没有某一件东西,这件东西从外国输入,常常连名字也带了进来,在这个国家成了音译字。“糖”借用外来语,就说明欧洲原来没有糖,因为从印度引入,实物同名字一起传进来。这个发现,在季羡林的脑子里留下了深刻印象,以至于他后来写了一部70多万字的《糖史》。

3  “尿糖”与糖尿病命名

中国在西周时就已有饴糖,它被认为是世界上最早制造出来的糖。敦煌残卷中有一段关于印度制糖术的纪录,说到印度出产甘蔗,可造最上等的“煞割令”(梵文sakara 的音译)。根据季羡林考证,“煞割令”意味着印度的砂糖制糖术经过丝绸之路在汉代传入中国,梵文sakara又有“石”的含义。印度的“石”糖传入中国,汉代文献中的“石蜜”、“西极石蜜”、“西国石蜜”,指由西域入口的“石”糖;其中“西国”、“西极”正是梵文sakara的对音,而“石蜜”是梵文sakara的意译。

令人惊奇的是,中国最早有了饴糖,印度也最早有了制蔗糖的技术,但糖尿病的病名却最早来自于欧洲。

18 世纪的苏格兰医生威廉·库伦(William Cullen,1709-1790),极可能是糖尿病(diabetes mellitus)的首位提出者。1769 年,库伦在爱丁堡大学担任医学教授期间,提出了dibetes应该分为diabetes insipidus(尿崩症)和 diabetes mellitus(糖尿病)两种:尿崩症患者的尿液没有任何味道,而糖尿病患者的尿液中含有甜味物质。

英国医生马修·多布森(Matthew Dobson,1735-1784)关于糖尿病的著名研究,得益于一名患者彼得·狄金森(Peter Dickonson)。1772年,多布森收治了33岁的男性患者——狄金森,该患者具有典型的糖尿病症状,如严重口渴、饥饿、多尿、体重减少、皮肤干燥,偶尔伴有发热,每天排出 15.91 L(28品脱)尿液。多布森基于对狄金森的临床观察,以及对患者血液和尿液的实验监测,发表了一系列文章。1776 年,多布森在医学会会刊合集《医学观察与调查》(Medical Ob-servations and Inquiries)上发表论文《糖尿的属性》(Nature of the urine in diabetes)。

多布森在论文中描述了5个实验,并得出8个实验观察结果和问题:“实验 2:从患者的手臂取约 227 mL(原文为 8 盎司)血液,静置……血清不透明,像常见的奶酪乳浆,有些甜,但是我认为不及尿甜。实验 5:将 2.273 L(原文为2夸脱)尿液缓慢加热,蒸发至干燥状态……剩余的物质是一块白色的块状物……是颗粒状的,很容易用手指捏碎,闻起来像糖,无论从味觉还是嗅觉上,都不能将之与糖区分开……这些实验提示如下:……2.从实验5可以看出……很明显,对这一例糖尿病患者,相当大量的含糖物质由肾脏排出。很可能这种疾病的每一例尿液有甜味的病例都是如此。从实验2还知道,含糖物质不产生于肾脏,而是早就在血清中存在了……3.这解释了疾病的消耗性质,如此大量的滋养性物质在得以良好吸收、用于营养之前被肾脏排出。糖尿病在一些病例中表现为很快的消耗,我观察到它的终末期可以不到5周,在另一些患者当中,它是一个慢性疾病。”

多布森是将糖尿病和糖尿紧密联系起来的人,通过目前看来非常简单的生理实验和观察,多布森构建了糖尿病与血糖升高的相互关系。在多布森去世后不久,1797年英国军医约翰·罗洛(John Rollo,1749-1809)改良了糖尿病的饮食疗法,1815年,法国化学家尤金·谢弗勒尔(Eugene Chevreul,1786-1889)发现了糖尿里的糖就是葡萄糖,1830年又发现糖尿病患者的血液里也有葡萄糖,至此,糖尿病中的甜性物质终于明了。

但当时糖尿病的概念与现代糖尿病的概念还有很大差异,伴随着内分泌学中激素概念的提出,胰腺中胰岛素的提取和应用,糖尿病临床知识的积累和流行病学的发展等,经历了 2个世纪的探索,糖尿病才成为当今医学所认识的糖尿病。

现代医学对糖尿病的定义是:以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病,由胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷所引起,以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。

二、病理学发现:从胰腺、胰岛到胰岛素

(一)中医学对糖尿病发病机理的认识

在古代,涉及到“发病机理”探索的时候,无论东方和西方,都会巧妙地采用哲学思辨和天才猜测相结合的策略。那是因为,古人缺乏疾病机制实证研究的技术、方法和手段。至今,中医学仍然停滞在这种状态,也就导致治疗技术的创新缺乏基础理论的支撑而止步不前。

《黄帝内经》关于“消渴”的疾病命名,始终禁锢着后世医家,尽管在晋代就已经发现该病“尿甜” 的这一关键临床特征。

关于中医学对消渴病发病机理的认识,王宏才等进行了很好的梳理[王宏才,陈超,韩娟. 消渴病的历史认识及发展. 中国中医基础医学杂志,2019,25(10):1341-1342+1365]。

《黄帝内经》初步发现消渴病的病因、命名与“内热”的基本病机:《素问·奇病论篇》指出,“脾瘅……此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也,肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上逆,转为消渴。”《素问·气厥论篇》称:“肺消者饮一溲二……大肠移热于胃,善食而瘦。”《素问·皮部论篇》谓:“热多则筋弛骨消。”

东汉张仲景在《金匮要略》中立消渴病专篇,除坚守《素问·气厥论篇》“心移热于肺,传为鬲消”之论(“消欲饮水,口干舌燥者,白虎加人参汤主之”)外,还“肾虚”的作用。如《金匮要略·消渴小便利淋病脉证并治》称“渴欲引水不止者,文蛤散主之。”《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》谓:“男子消渴,小便反多,以饮一斗,小便一斗,肾气丸主之。”

《外台秘要》虽然认识到糖尿病的典型特征是“小便至甜”,但仍然局限于消渴病,以淋饧醋酒为喻,推论尿甜的机理,以及尿甜与消瘦的关系:“消渴者,原其发动,此则肾虚所致,每发即小便至甜。……按《洪范》稼穑作甘,以物理推之,淋饧醋酒作脯法,须臾即皆能甜也。足明人食之后,滋味皆甜,流在膀胱,若腰肾气盛,则上蒸精气,气则下入骨髓,其次以为脂膏,其次为血肉也,其余别为小便。故小便色黄,血之余也。臊气者,五脏之气;咸润者,则下味也。腰肾既虚冷,则不能蒸于上,谷气则尽下为小便者也。故甘味不变,其色清冷,则肌肤枯槁也。”

隋代巢元方《诸病源候论·消渴病诸候》将消渴病分为消渴候、渴病候、渴后虚乏候等 8 种证候,并推论成痈疽脓的机理:“其病变,多发痈疽。以其内热,小便利故也,小便利则津液竭,津液竭则经络涩,经络涩则荣卫不行,荣卫不行,则热气留滞,故成痈疽脓”。

唐代孙思邈在《备急千金要方》和《千金翼方》中均设有消渴专篇,将饮酒也归为消渴病的病因。

宋代王怀隐等编纂的《太平圣惠方》提出“三消”名称:“一则饮水多而小便少者,消渴也;二则吃食多而饮水少,小便少而赤黄者,消中也;三则饮水随饮便下,小便味甘而白浊,腰腿消瘦者,消肾也。”

金元时期,刘河间以寒凉派学风发展了“三消理论”,宗《内经》“二阳结谓之消”的观点,提出“三消燥热”学说,其病机核心是“本寒湿之阴气极衰,燥热之阳气太盛”。李东垣在其《兰室秘藏·消渴论》中支持刘氏学说:“津液不足,结而不润,皆燥热为病也。”《丹溪心法·消渴》亦云:“肺为津液之脏,自上而下,三焦脏腑皆囿于天一真水之中,《素问》以水本在肾,末在肺者此也,真水不竭,安有所谓渴哉。”张从政于《儒门事亲》中,也认为三消当从火断。

对消渴病,明代医学家最有影响“益气”学说。戴思恭在《证治要诀·三消》中说:“三消得之气之实,血之虚,久久不治,气尽虚,则无能为力矣”,在用药上倍崇黄芪。李梴进一步充实了益气之说,将补益重点落实在脾肾二脏。

《医学入门·消渴》谓:“治渴,初宜养肺降心,久则滋肾养脾。盖本在肾,标在肺,肾暖则气上升而肺润,肾冷则气不升而肺焦,故肾气丸为消渴良方也。然心肾皆通乎脾,养脾则津液自生,参苓白术散是也。”张景岳对消渴病治疗,强调辨证,认为宜分清阴阳虚实。

(二)西方医学的实证研究

西方医学关于糖尿病发病机理的实证研究,最早来自于16世纪的瑞士医生帕拉塞尔萨斯(P.A.T.B.Paracelsus von Hohenheim,1493-1541),他在实验中通过蒸发糖尿病患者的尿液,得到了固态的物质。可惜的是,他都没有尝一下,就直接将这种固态物质当作了盐,从而得出 diabetes是由于盐在肾脏沉积而导致的推论。显然,这还不是真正的实证研究。

1788年,英格兰医生 Thomas Gamley 在一次意外事故病人救治的过程中,发现胰腺损伤竟然可以引起糖尿病。这个信号提醒人们开始把引起糖尿病原因探索指向了胰腺。

19世纪 50年代,法国医生Claude Bernard的研究和认识让人们诧异和惊喜。第一就是甜尿中的那些白色粉末——葡萄糖在肝脏中是以糖原的形式进行储藏的。第二点重大发现是,中枢神经系统具有明显的调节血糖的作用,而且大脑延髓受到损伤后,可以引起糖尿病。

1869年,德国病理学家 PaulL ang erhans发现胰腺外分泌腺及导管组织间,有一群很小的细胞团块,这些细胞团块不同于胰腺的其它细胞。就是他发现的这些小细胞,改变了之后的几代人。

1889 年,两位德国生理学家Minkowski和 Von Mering 在研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现,被切除了胰腺的实验狗,排出了大量吸引苍蝇的尿。在这些尿液中含有葡萄糖。基于这个实验基础,他们把胰腺锁定为导致糖尿病的一级嫌疑犯。

1893年 Edounard Laguesse将Paul Lang erhans发现的这些位于胰腺外分泌腺中间的像孤岛一样的细胞团称为 Lang erhans胰岛,简称胰岛。在胰岛被发现不久,科学家通过实验发现胰腺具有内分泌功能,起所分泌的物质有降低血糖的作用,这个功能是由胰岛来完成的。

1909年,比利时医学专家 Jeande Meyer做出了大量的实验,上百条实验狗被切除了胰岛。他不止观察和监测这些被切除了胰岛的狗的血糖和尿,也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质,他把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为“胰岛素”。

德国柏林的医学专家Georg Zuelzer开始研究胰腺提取物。他首先找来了一条带黑色斑点的实验犬,在麻醉过后,他开始对它实行胰腺切除手术。手术很成功,这条可爱的小狗非常顺利的患上了糖尿病。Georg Zuelzer为它注射了一些已经准备好了的胰腺提取物。经过几次研究和检测,他证明了这些胰腺提取物确实具有降低尿液中葡萄糖含量的作用。他非常兴奋,希望把他的实验应用于临床。

为此他特意挑选8名糖尿病患者,他们每个人都病情严重。Georg Zuelzer准备了足够多的由他亲手提炼的胰腺提取物。但是意外的情况发生了,患者们先后死去。并非因为糖尿病,而是由于胰腺提取物本身。

这种提取物在当时看来固然先进,但在今天看来却是非常粗糙的,它本身除了降糖物质以外,还有很多有毒物质。这些有毒物质首先破坏了血液,造成了患者的全身发热,因此在短时间里,造成患者的先后死亡。

与此同时,罗马尼亚生理学家Nieolas Pauleseo在长期的实验之后,得出了与 Georg Zuelzer完全相同的结论,但同样致命的错误是,忽视了这些胰腺提取物的毒副作用。

1920年 10月 31日,安大略省的外科博士Frederick Banting做了一个非常著名的胰导管结扎实验。他把一条实验狗的胰导管进行手术结扎,然后想办法使它存活下来。在手术之后对小狗的观察中,小狗胰腺的滤泡逐渐衰退下去,慢慢的只残留下了胰岛。Banting 发现这些残存的胰岛竟然没有失去原有的功能,而是依然在不停地分泌着一些物质,这些内分泌物似乎可以缓解糖尿病。他成功的经验是,以前都是从生命力非常旺盛的胰腺中提取胰腺分泌物,虽然这些分泌物也有一定的降糖作用,但是成分太过复杂。胰导管结扎手术中小狗的滤泡是在不断衰退的过程,所以这次他们把目标瞄准了萎缩的胰腺。

为此,Banting求助于加拿大生理学权威、多伦多大学生理学教授J.J.R.Macleod。后者为他提供了指导和建议,还提供了专门的实验室和实验动物,并将学生助理 Charles H.Best交给了他,一起开展实验研究。1921年7月,他们为实验狗注射了从萎缩的胰腺中获得的冷却的提取物。喜出望外的是,狗的血糖水平比以往任何时候降低的都更多。他们无论如何也没有想到,这种高纯度的冷却提取物,就是人们一直在寻找的胰岛素。

1921年12月30日,在美国生理学学会的会议上,Best和 Banting首次把这一研究成果报道出来。但是他们准备的时间还是太短了,只有区区二十天的时间,也根本来不及测量体温变化和观察其他副反应症状。

结论一出,来自各方面的非议和攻击如潮涌来,仓促的总结,不成熟的结论以及被忽略的体温检查和副作用的观测,这一切都使得他们一年多的努力被人们毫不犹豫的否决了。在J.J.R.Macleod教授的帮助下,Best和Banting开始了新的提纯研究。J.J.R.Macleod为他们介绍了一个新的合作伙伴,那就是训练有素的生物化学家 James B.Collip。Collip改进胰腺提取和提纯的方法,制备了一大批在当时看来最为纯粹的胰腺提取物。

他们希望能够通过这种提取物拯救一个叫做Leonard Thompson的14岁小男孩。这个孩子当时正因为糖尿病而住在多伦多综合医院里,并且已经处在死亡的边缘。

事实上,为了证实1921年 12月 30日的报告,Best在1922年的 1月 1日就开始为这个孩子注射胰腺提取物了。这次注射并没有改善小孩子的病况,反而在注射的部位形成了脓肿。令人高兴的是,小男孩毕竟没有全身发热的现象,也没有因此而出现生命危险。这充分证明了他们的研究成果确实已经比 Georg Zuelzer等人的研究前进了许多。

20天之后,Collip把他亲手制备的胰腺提取物交到了Best手中。1922年1月23日,这个值得人们永远纪念的日子,Collip的制剂被注射到了 Thompson 这个金发碧眼的可爱小孩的身体里。他的血糖在几个小时之内迅速下降到了正常水平,尿糖和尿酮体消失。

1923年的诺贝尔颁奖大会上,与会人员对多伦多研究小组的工作总结报以一次又一次的热烈掌声。为了感谢他们在治疗糖尿病方面的重大贡献和对人体代谢生理学研究的重大突破,J.J.R.Macleod和 Banting 双双获得了这一年的诺贝尔医学和生理学奖。

自此之后,医学上引发了生产更纯的胰岛素的技术探索。从牛胰岛素到猪胰岛素,人们变换了不同的方法以希望能够获得更好、更新和更纯的胰岛素。1963年,人们开始从人尸上提取人胰岛素。1974年,实现了人胰岛素的完全化学合成。从 1979-1981年,胰岛素生物合成技术和半合成技术得到了充分的发展。通过重组基因和DNA技术生产的胰岛素被称为生物合成人胰岛素。

三、治疗探索:从内科到外科(未完待续)



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