生物标志物的研究通常的范式就是选一组病人，一组正常对照，然后比较两组之间的差别，认为这些差别就是这个疾病的标志物。以后再用这个标志物测试新病人，看看新病人是不是可能也是这个病。

这个做法的前提是得先知道病人是某种想研究的疾病。如果能知道是什么疾病，那就意味着在研究之前已经有一个诊断的方法了，虽然这个方法未必完美未必完全无创。在这个情况下，不只是同样的疾病，病程也得接近，否则找到的标志物可能会不同。毕竟不同的疾病阶段会有不同的标志物，特别是比较敏感的标志物类型，比如尿液标志物。将来应用的时候也得先猜个差不多，才能想到用某个或者某组标志物测试。

真正医生在看病的时候的情景又是什么样的呢？当一个病人来的时候，医生第一想知道的就是这个病人是什么病，在哪个阶段，哪些器官受累。医生得用其他的信息猜他大概是什么病，如果有什么可以先化验检测的，或者现成可用的标志物，可以试试看。怎么才能知道一个人得的什么病呢？如果把他和其他不完全一样的病人放在一组里，他的特点就会被平均掉。即使发现了和正常人的差别，也不完全是这个病人的最主要差别，而是两组的平均值的差别。其实比较理想的适合临床医生的比较方式，应该是一个病人的数据和一大组相对应的正常人的平均值做对比。这样的比较可以保留这个病人的所有特点，同时平均了正常人的特点，做成了平均正常人。这样的多人一组做出的正常对照，不会被其中某个人的独特特点而把这个正常组完全带偏。举例说，我们很难找到完美的正常人。比如我们选十个正常人一起做对照组，有一个人抽烟，一个人喝酒，一个人吃阿司匹林。。。最后的平均的结果应该这一组的平均结果是不抽烟，不喝酒，不吃阿司匹林的接近完美的对照。在这样的比较中，因为只有一个病人，不和任何其他病人平均，病人的特点被保留。而正常人们的特点被平均，达到了最好的临床实际应用效果，做到了个性化，精准化。

用这个范式，当病人来了，先做个尿蛋白质组，结果就可以非常全面，精准，个性化地展现出这个人和其他一组正常人的尿蛋白质组的差别，找到可能的疾病线索。

下面这个预印本是我们对一直感兴趣的发热待查的病人所做的尝试。希望以后能成为临床尿蛋白生物标志物临床应用的一个范式。

赵晨阳,魏利龙,魏静,高友鹤.(2021).利用一对多尿液蛋白质组比较为发热待查提供线索.[ChinaXiv:202106.00110]  http://chinaxiv.org/abs/202106.00110