我们知道：诺贝尔化学奖委员会，不时地肯定化学和生物交叉的工作，比较常见的是生物化学和生物物理学的工作，有时也给分子生物学。  

        从2003到2009之间7年的诺贝尔化学奖，有5年给生物学研究：2003年钾通道的结构和水通道，2004年蛋白质降解，2006年基因转录的结构生物学研究，2008年绿色荧光蛋白，2009年合成蛋白质的核糖体结构。  

        结构生物学占了很大比重（2003、2006、2009）。  

        我们也知道：诺贝尔化学奖委员会经常犯错误，不该给的他们给了、该给的他们没给，两种错误都犯过。 

        2003年，不应该奖水通道的发现，因为并不足够突出：不是第一个通道（是第几十个通道）、也无特殊性。 

        2006年，化学家们只重视自己懂的，而忽略了同一科学领域中偏生物、但更重要的工作。基因转录领域，有两项工作的重要性毫无疑问高于解出转录因子的X线晶体结构：发现第一个转录因子（Mark Ptashne）、发现RNA多聚酶（Robert Roeder）。但诺贝尔化学奖委员会过分强调结构而忽略了转录领域中更重要的生物学工作。 

        基本可以放心：化学奖委员会一如既往地跨界出现错误，既不是第一次，也不会是最后一次。  

        不过，化学奖委员会继续给结构生物学发奖时，如果做到一个中等偏上的研究生的水平（比如本文就是给研究生上课过程中两句带过，也是中上研究生可以写出来），就可以公平地奖励一个大家都会公认的工作。谈不上将功补过，可以证明他们不都经常肤浅。  

        可以奖对于GPCR（G蛋白偶联受体）的结构生物学研究。  

        GPCR是细胞膜的跨膜蛋白，一般来说，把细胞外的信号转入细胞内。  

        GPCR的发现历史很长。第一个是在19世纪发现于眼睛视网膜上。1851年，Heinrich Müller发现视网膜红紫色，认为是血红蛋白造成。年轻的德国医生Franz Boll(1849–1879)实验证明视网膜漂白并提出其物质基础是“红紫物质”，存在于视杆细胞，进行光化学反应。不幸他因肺结核而英年早逝。Boll发表1877年论文不久，德国医生Willy Kühne很快继续其研究，大量投入时间和精力，在1878到1882年间发表22篇论文，将红紫物质称为“视紫”（visual purple），发现光化学还原，并用胆盐提取了视紫，也就是后来大家所谓的“视杆蛋白”(rhodopsin)。Kühne提出，光解构视杆蛋白，解构的光化学反应产物刺激视神经。 

        以后实验证明，视杆蛋白确实对视觉非常重要。  

        从生物化学和生物物理学角度来说，这是第一个细胞膜蛋白。不仅对于理解视觉有推动，而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。很长时间，这是唯一被较多人研究的膜蛋白。  

        视杆蛋白不仅存在于有视觉的高等动物，也存在于细菌中：用于感光，虽然不能形成视觉。  

        哺乳类的视杆蛋白由约350个氨基酸连接组成。到1970年，洛杉矶加州大学的研究者获得其9个氨基酸顺序，1977年美国的Hargrave获得其16个氨基酸顺序。1983年，通过分子生物学帮助，Hargrave等和俄国的Ovchinnikov等分别推出牛视杆蛋白的全顺序。  

        1960到1980年代，发现G蛋白调节很多递质和激素的受体，这些受体就都称为GPCR（G蛋白调节受体），氨基酸顺序类似于视杆蛋白。因为发现G调节蛋白和提出GPCR概念，美国的Alfred Gilman和Martin Rodbell获1994年诺贝尔生理或医学奖。  

        这样，研究视杆蛋白和研究一般GPCR实质是同一类研究，差别只在于视杆蛋白参与细胞对光的反应、其他GPCR一般来说参与细胞对细胞外化学分子的反应，2011年3月发现果蝇视杆蛋白可能参与对温度反应。  

        用X线晶体衍射研究蛋白质的空间三维结构，是理解蛋白质功能的一个重要途径，可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用，还可以通过结构提出合理的方法设计新的药物，所以一直是生物与化学/物理交叉的一个重要领域。不仅以上提到的2003年以后多次诺贝尔化学奖给结构生物学，以前也较多，如：1962年Max Perutz和John Kendrew，1964年Dorothy Hodgkin，1982年Aaron Klug，1988年Johann Deisenhofer，Robert Huber和Hartmut Michel，1997年 John Walker等，当然，这些奖也并非个个没有争议，但1962和1964的是大家公认的重要工作。  

        对于视杆蛋白/GPCR的结构生物学研究，几乎肯定会获得诺贝尔奖。  

        1997年，日本Kimura等解出了细菌的视杆蛋白结构。2000年美国的Palczewski等解出牛视杆蛋白的结构。2007年美国斯坦福大学的Brian Kobilka和Scripps研究所的Raymond Stevens解出也是GPCR类的b肾上腺素受体的结构。其后他们和一些实验室不断解出新的GPCR结构，以及GPCR结合激动剂、抑制剂以后的结构。目前，解GPCR的文章在Nature、Science上如雨后春笋。  

        从工作重要性来说，早期的里程碑非常清晰，后面的不是每次都是一个人的工作，但相对来说可以看到有些贡献比较突出，如：获得视杆蛋白氨基酸序列贡献最大是美国的Hargrave，最初解细菌视杆蛋白结构是日本大阪生物分子工程研究所的Yoshiaki Kimura，第一个解动物视杆蛋白结构的Palczewski，第一个解非视杆蛋白的GPCR结构的Brian Kolbika。  

        实际上，如果诺贝尔化学奖委员会水平稍微提高一点，1997年解细菌视杆蛋白的Yoshiaki Kimura应该于2003年获奖。那年，因为1998年第一个解钾通道蛋白的MacKinnon获奖。2003年的奖应该给MacKinnon和Kimura，而不应该给做水通道的工作，因为MacKinnon和Kimura分别解出两个非常重要的膜蛋白结构。当然，化学奖委员会水平有限，只知道跟踪生物的热点，钾通道解完后，立即受到大家重视，化学奖委员会就知道重视，而视杆蛋白那时没有热起来，所以化学奖委员会就不知道自己做功课了。 

        最近几年，因为GPCR受体结构非常热门，所以，水平如化学奖委员会也会知道，所以肯定会给。 

        不过，纵观其历史失误率，也可以猜想它还很可能犯错误，比如忽略生物学重要的Hargrave做的一步，或再度忽略Kimura的工作，而只给做牛视杆蛋白和后面GPCR的科学家、甚至只给做GPCR受体的。 

        无论这个委员会怎么犯错误，对于稍花点时间看这个领域的人来说，发现重要的工作并非难事。  

        在视杆蛋白是冷门的时候，没有几个实验室竞争研究其结构。在GPCR没有解出一个的时候，竞争也不多。现在成为热点，解一个GPCR结构发一篇文章、吸引一批读者和引用的时候，真正突破的，还是以前几个主要工作。  

        从生物学机理理解需要来看，结构生物学将在可以预见的将来继续发挥很大作用，其中经典的X线衍射结构分析，也会继续很有用。如果今后能够做大分子活体结构、动态结构、在生物体系中观察结构变化，而不局限于结晶的分子、水中的小分子，那么广义的结构生物学将起更大作用。  

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    发表于2011年4月15日《北大校刊》 



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