Science Advances: 3D打印仿蓝环章鱼微针实现潮湿环境下药物控释

【背景】临床上局部用药具有起效快、药物生物利用度高、侵袭性小的优点，可有效应用于抑制肿瘤、治疗器官疾病或加速创伤愈合等治疗场景。然而，在潮湿环境下如口腔或腹腔等的局部给药时，易出现：（1）体液在组织表面形成湿润的粘液屏障，不仅会阻碍药物进入患处，还会因为冲刷流动致使药物流失；（2）难以实现组织内药物递送浓度的有效管控。在抗炎、抗心绞痛和抗肿瘤等场景下，常需要将药物快速起效和长期维持治疗相结合。

贺永教授团队与浙江大学顾臻教授团队、四川大学华西口腔医院万乾炳教授团队合作，从蓝环章鱼的捕猎过程获得启发，开发了一种可在锚固在湿润体腔组织表面，实现局部组织内自注射给药的微针治疗平台。相关工作“Blue-ringed Octopus Inspired Microneedle Patch for Robust Tissue Surface Adhesion and Active-injection Drug Delivery”发表于《Science Advances》。四川大学华西口腔医院万乾炳教授，浙江大学药学院顾臻教授，浙江大学机械工程学院贺永教授为该论文的通讯作者，四川大学华西口腔医院朱舟、王剑、裴锡波、陈俊宇为共同第一作者。

蓝环章鱼仿生设计，匹配临床给药应用需求

作为世界上已知毒性最强的生物之一，蓝环章鱼拥有美丽的外观却也毒性致命，其单次蛰咬所释放的毒素便可在数分钟内置人于死地。为解决上述临床需求，研究团队从潮湿的给药环境联想到了水流涌动的海洋，进而在水生生物蓝环章鱼身上获得了启发。蓝环章鱼在水中会利用其带吸盘的触腕抓取，然后将猎物置入其口器并啮咬猎物，将致命毒素注入目标内完成捕食。据此，本研究模仿蓝环章鱼尖利鳌齿，首先设计了具有温敏收缩功能的微针结构，并将章鱼“毒液”替换为药物。该载药微针不仅能有效穿透粘液屏障，使给药前沿直达组织内部，还能够在刺入后响应体温触发微针排水，在治疗初期的2-4小时内完成的部分药物的主动注射，使药物快速起效；而后，微针将自动转入药物缓释模式，以更平稳而长效得维持疗效。此外，针对体腔内组织表面湿粘接需求，研究团队设计了具有物理-化学联粘接效应的柔性仿生吸盘，加载于微针外围构成贴片的锚固单元。该仿生吸盘结构可通过内表面酚羟基与组织牢固结合，且其负压封闭作用还能保护粘接界面免受体液的干扰。

图1. 蓝环章鱼启发的药物递送贴片的设计和应用思路

光固化3D打印，助力微针精细结构制造

为得到满足设计的仿生贴片，不仅要实现微针和吸盘的结构精准，还需保证复合载药水凝胶的组分准确，这给制造方案提出了不小的挑战。尤其是对于微针成型而言，在本研究中，为了兼顾强度和功能，我们所制备的微针为光固化丝素蛋白、光固化泊洛沙姆和聚(N-异丙基丙烯酰胺)组成的复合水凝胶，受温度和浓度的影响，其用常规打印方案直接成型难度极大。因此，我们采用了间接3D打印方案，即首先使用高精度3D打印制备树脂模具，然后用硅橡胶进行翻模复刻成为终模具。将复合组分次分步地灌注入印模内并光交联，最终脱模得到完整的仿蓝环章鱼微针。这样的制造流程不仅可实现多种水凝胶微结构的一体制备，还可极大地拓宽所用材料的选择范围，使之不受直接3D打印时的参数限制。

多样结构，一体整备。本研究通过间接3D打印法制备了贴片所需要的模具，通过微针部分水凝胶和吸盘基底水凝胶的分步浇筑、光固化、吸盘表面改性，将精细的水凝胶微针阵列结构和仿生的柔细吸盘结构整合为一体，实现标准化、快速和精准的仿生贴片制造。借助吸盘结构良好的负压封闭和化学粘接作用，该仿生贴片可锚固于潮湿甚至被完全浸没的组织表面。

图2. 仿生贴片微针的制备流程及部分粘接原理和功能检测。

复杂组分，精确成型。常规的以水凝胶为对象的直接3D打印，受制于原材料的浓度、黏度及光交联时间等多种因素的影响，常对打印参数提出严苛的要求，也很大程度的限制了所能打印的水凝胶种类。在高精度3D打印的帮助下，本研究不仅实现了所制备的微针精确成型，具有统一标化的阵列排布、单针形态、单针高度，且能根据所需应用的临床场景携带对应的目标药物。在此基础上，复杂成分的水凝胶能够被提前混匀并浇筑成型，同样保障了复合组分水凝胶微针的功能行使。

图3. 仿生微针的参数及药物释放

该仿生微针与蓝环章鱼的鳌齿啮咬并分泌毒液的工作原理类似，当微针作用于组织时会感应温度的上升，内部的聚(N-异丙基丙烯酰胺)分子链将断开与水分子的氢键连接，使微针从亲水状态变为部分疏水状态，从而将微针内的部分液体及其溶解的药物挤出，达到主动注射的效果。该释放阶段完毕后，微针内剩余的药物将在剩下的数天内依靠水凝胶的内外液体交换缓慢释放，以达到长效治疗的作用。

图4. 仿生贴片微针的组织内自注射的工作原理

应用检验与探索

为了评估治疗效果，仿生贴片首先携带了地塞米松磷酸钠用于兔口腔溃疡的局部治疗。仿生贴片能有效粘接于口腔粘膜表面，其微针部分则能有效穿刺唾液屏障和溃疡渗出层，将药物有效递送至组织内部。借助快速起效和长效维持的双模式给药，仿生贴片可达在短时内就达到抗炎效果，并有效缩口腔溃疡的愈合时间。

图5. 仿生贴片治疗口腔溃疡的疗效评价。

此外，携带有氟尿嘧啶的仿生贴片也被用于黑色素瘤的治疗评估。类似的，得益于牢固的组织锚定效果和多模式组织内药物递送逻辑，仿生贴片在应用的初期就通过主动注射高剂量药物，快速遏制肿瘤的生长过程，使得病变得到快速控制；并在后续的治疗过程缓释药物以维持疗效，防止肿瘤增殖趋势的重新抬头。

图6. 仿生贴片治疗早期黑色素瘤的疗效评价。

它山之石，可以攻玉。从自然生物的结构及功能中汲取灵感，以临床诊疗应用为导向，仿生医用材料长久以来都是医学/生物技术领域的开发热点和前沿。我们认为高精度3D打印技术能拓宽生物制造能力范围，以更精准的工程化手段服务生命大健康产业。

论文地址：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh2213