可植入、原位监控的生物水凝胶柔性电子

水凝胶由于其高含水量，在生物医学中有广泛的应用场景。以生物水凝胶为封装材料，发展完全可降解，可植入人体的水凝胶基柔性电子将是一个很有潜力的发展方向。目前报道的水凝胶柔性电子其选用的水凝胶多为生物相容性差，制造过程有毒性、难以实现可植入场景。GelMA作为一种可光固化，明胶组分的水凝胶，已广泛应用于组织修复和药物输送等生物领域。能否基于GelMA发展出生物水凝胶柔性电子呢？

近日，哈尔滨工业大学郭斌、徐杰团队与EFL团队合作，报道了以液态金属为电路、GelMA封装的生物水凝胶柔性电子 (LMGE)。考虑到常规的GelMA过脆，缺乏柔性，EFL团队合成了高生物相容性、高弹性的低取代率GelMA-30作为液态金属电路的封装载体（EFL-GM30）。LMGE制造简单，通过简单地将液态金属注入GelMA-30水凝胶内部的微通道即可。凭借 GelMA-30 独特的生物相容性、出色的空气和离子渗透性、出色的机械性能，以及液态金属的低毒性、高导电性和高流变性，LMGE 可用作无线监视器，监控人体运动过程中产生的分泌物，还能够植入心脏表面，原位采集心脏状态。相关研究“Multifunctionally wearable monitoring with gelatin hydrogel electronics of liquid metals”发表在《Materials Horizons》上。

LMGE的制造

低取代GelMA 水凝胶的制备示意图如图所示（图 1a-Ⅰ）。通过控制MA与明胶中的氨基和羟基功能团的接枝反应（接枝率为30%），得到了低取代率的GelMA。低取代率 GelMA 与普通 GelMA 相比，其交联位点少，具有更强的力学性能（图 1a-Ⅱ）及生物学性能。

生物水凝胶柔性电子器件制造过程也较为简单（图1b）。将GelMA溶液分别注入带流道的下模及上模中，在冰箱中冷却10分钟实现临时的温敏固化，分别脱模。在将两片水凝胶贴在一起，并置于蓝光照射下15秒，实现永久的光固化，获得带流道的水凝胶结构。最后，将液态金属注入水凝胶通道中，在两端滴加水凝胶密封通道，完成LMGE制造过程。液态金属能被牢固地封装在水凝胶中，有较为一致的直径，微通道直径分辨率可达200 μm，该方面也容易制造出更复杂结构。

图1. LMGE制备。

LMGE的可回收性

随着世界范围内产生越来越多的电子废弃物，以及消耗宝贵的自然资源和能源的生态问题，电子制造过程受到关注。最有效的解决方案是即使在功能故障后，电子设备也可以重新使用并作为初始设备运行。具有良好回收功能的可重复使用电子设备是替代一次性电子设备的前瞻性举措。

在此基础上，测试了LMGE在自然环境中的耐久性（图2）。首先，LMGE暴露在空气中，室温静置3 h脱水；其次，将其置于纯水中3 h恢复原状。可以观察到，与初始状态（图 2a）相比，空气脱水后 LMGE 尺寸明显减小，由柔韧转变为刚硬，且各部分收缩程度不均匀，可通过镊子不变形。需要注意的是，LMGE的不均匀收缩可能是由于水凝胶内部某些特定位置的收缩程度比较大（图 2b)。紧接着，将干燥后的LMGE浸入纯水中使其恢复原状（图 2c），即使干燥-溶胀50次，仍可恢复原状（图 2d）。实验结果表明，干燥后在室温空气中放置 3 小时，水凝胶电子器件重量减轻 77%。即使在 50 次干燥-膨胀循环后，再将其浸入纯水中 3 小时（> 初始重量的 82%）也可以很好地恢复（图 2e）。通过简单地在纯水中浸泡更长时间，脱水水凝胶电子可以表现出更高水平的弹性。此外，LMGE的电阻随着干燥-溶胀循环次数的增加而缓慢增加，即使循环次数高达50次，电阻也仅增加了45%。这可能是因为当水凝胶向内膨胀以压缩通道中的 LM 时，横截面积减小（图 2f）。

此外，满足要求的水凝胶电子器件的电阻可以通过干燥时间或溶胀时间获得。测量干燥-溶胀循环后的机械性能。可以看出，随着干燥-溶胀循环次数的增加，拉伸强度和断裂伸长率几乎相应增加。可进行机械性能的可控调整根据不同的应用场景。灵敏度可以通过应变系数 (GF) 来表示，该系数是根据相对电阻变化 ((R-R0)/R0) 与应变曲线的斜率计算得出的。可以清楚地看到，当 LMs 微通道的直径约为 200 μm 时，GF 值最大。并且所有直径的GF都随着应变的增加而增加（图2g）。目前，他们开发的传感器主要针对生物领域。主要是为未来可植入和可降解传感器的发展奠定基础。生物相容性是生物领域中最重要的参数，而对规范因子等参数的要求相对较低，因此对于LMGE来说，他们不需要太多的规范因子即可。未来，如果需要，他们可以通过掺杂镍纳米粒子或金属纳米线等LMs来增加规格因子，或者尝试使用固液两相LMs。考虑到自然环境和人类的实际应用，他们对LMGE进行了50%的变形循环测试。可以看出，即使在 1000 次循环后（图 2h），电阻变化能力仍然稳定（仅增加 5%），并且具有稳定的机械性能（图 2i），表明 LMGE 对变形具有稳定的电响应。虽然出现了电阻漂移现象，但完全不影响实际使用效果。该传感器已完全满足生物领域使用的可植入和可降解传感器的要求。数据波动可能是由于万能试验机的振动和水凝胶由于循环实验时间长而过度失水造成的。曲线向上平移的原因是LMGE在空气中长时间循环拉伸后的长度比原来的长度要长。并且通过使用不同直径的内部微通道，注入微通道的LMs会发生相应的变化，并且可以灵活调整LMGE的应变传感曲线以满足不同的应用领域。为了更直观地展示 LMGE 的优异导电性，展示了带有 LMGE 的 LED。 连接时，LED 会发出亮光（与断开时相比）。

图2. LMGE的可回收性。

LMGE的抗脱水处理

众所周知，水凝胶是一种含水量在90%以上的3D交联聚合体系。考虑到水凝胶电子器件的含水量对其性能有显着影响，LMGE实施了一种简单的处理方法——在非接触表面覆盖一层薄薄的凡士林。

可以清楚地观察到，LMGE用凡士林覆盖并暴露在空气中（室温为27 ^oC）24 h后，外观无显着差异； 但24 h后，未经任何保护处理的LMGE外观发生明显变化。尺寸显着缩小并变得不均匀。更严重的是，它失去了水凝胶高含水量和柔韧性的独特特性，变得又硬又脆（图3a）。24 h后，凡士林包覆的LMGE含水量仍保持在80%以上。并且没有被凡士林覆盖的LMGE的含水量在6小时后显着下降（图3b）。同样，凡士林覆盖的 LMGE 在 24 h 后阻力略有上升，但未覆盖的 LMGE 阻力显着上升（图 3c）。

此外，验证了用凡士林覆盖和未覆盖凡士林的LMGE的力学性能。可以清楚地看到，LMGE 被凡士林覆盖并暴露在空气中 24 h 时，其模量和应变几乎没有显着变化，其性能保持在一定水平。然而，未经凡士林覆盖的LMGE暴露24 h后，模量显着增加，应变显着降低，表明其力学性能变硬变脆，失去了水凝胶原有的独特特性。经过以上结果，足以说明覆盖凡士林是一种简单有效的防护措施，可以根据用户的实际需求，应对不同的使用场景。

图3. LMGE 的抗脱水处理。

LMGE的生物相容性

在当今世界，每年都有很多人死于溃疡。因此，作为一种应用于皮肤的电子设备，它必须具有优良的空气生物相容性。生物相容性对于可穿戴和皮肤应用至关重要。基于此，在皮肤上进行了测试，以证明生物相容性对长期可穿戴性的重要性（图 4）。将三个样品（LMGE、Ecoflex 和聚二甲基硅氧烷 (PDMS)）贴在志愿者的手臂上 24 小时。为了防止水凝胶长时间暴露在空气中脱水而影响实验结果，我们每隔10分钟喷洒三个样品。

使用 RSC-96 细胞作为模型细胞的体外研究证实 LMGE 具有低毒性。荧光活/死染色图像显示，所有实验组（Blank、GelMA和LMGE）的细胞形态均一，几乎没有死细胞（图4a）。活/死染色细胞的定量接近 97%，具有高细胞活力（图 4b）。72小时后，所有实验组之间没有显着差异。从第1天到第3天，所有实验组的CCK-8测定（450 nm处的吸收）随着孵育时间的增加而显着增加（与细胞增殖趋势一致），表明没有明显的LMGE毒性证据 (图 4c)。

此外，还进行了皮肤测试以证明渗透性对于长期佩戴柔性皮肤电子设备的重要性（图 4d）。可以清楚地看出，由于水凝胶是由大分子链组成的网状结构，水凝胶很容易被网状结构缝隙中的水分和气体渗透。即使暴露在空气中 24 小时后，皮肤表面仍保持不变。不幸的是，PDMS 和 Ecoflex 是高密度有机硅。当水和气体遇到水凝胶时，水凝胶不容易被水分和气体渗透。水分和气体不能直接排出，只能被阻挡，或者从边缘排出。暴露在空气中24小时后，皮肤出现严重的红斑。这显然是由于透气性差（图4d）。为了清楚地了解红斑的演变，进行了不同阶段的渗透性。当样品未贴附皮肤时，贴附1 h后，可以清楚地看到皮肤表面没有红斑。暴露在空气中 6 小时后可见少量红斑。12 h和18 h后，可以发现红斑的数量和颜色都有明显增加。24小时后，红斑清晰可见。

经过以上分析，可以得出结论，水凝胶的生物相容性很好，而PDMS和Ecoflex的生物相容性较差。PDMS及Ecoflex基的柔性电子不适合长期贴在皮肤上，会引起严重的红斑。LMGE适合长期贴在皮肤上，实现真正的柔性电子器件贴在皮肤上，未来可以通过将药物装载到水凝胶中来制备监控及治疗一体化的 LMGE。

图4. MFWD传感性能的体外表征。

LMGE的传感性能

随着人类生活水平的提高，他们将更多的闲暇时间分配到游泳、帆板、水上篮球等体育活动上，往往还有家庭活动。但是，由此引发的一系列问题也不容忽视。 据统计，每年约有 372,000 人死于游泳或其他水上运动。因此，迫切需要一种能够长期检测水下运动爱好者身体状况的设备。一旦身体动作出现异常，可立即发出警报，方便救援工作。特别是对于老人和幼儿等自救能力较差的人（图5a）。

基于此，他们对LMGE进行了水下实验，验证了其水下监测能力。首先，为了证明LMGE具有可靠的监测能力，将LMGE附着在志愿者的手臂上（基于水凝胶在一定变形范围内具有一定的粘附性能）。可以清楚地发现阻力呈周期性变化，说明LMGE具有优异的变形监测能力（图5b）。为了验证LMGE具有出色的水下监测能力，LMGE用胶带贴在指节上，放置在空中（图5c）和水下（图5d）。可以发现，无论是在空中还是水下，都可以实时准确地监测到行为的变化。此外，LMGE 用胶带贴在前臂肌肉上并放入水中，以验证它能够监测小动作的变化（图 5e-f）。可以知道，当手被拉伸和挤压时，仍然可以实时准确监控。这意味着他们的方法制备的LMGE具有优异的监测性能，甚至可以监测水下肌肉收缩。LMGE 可以浸入水中 24 小时，仍然能够实时准确地监测行为变化。

此外，还测试了 LMGE 在水中膨胀的机械和电性能（图 5g-h）。可以发现，LMGE在水中浸泡6 h后会因大量吸水而变软。浸泡24 h后，性能会平稳变化，但应变大于50%，不影响对人体运动的检测。并且LMGE的电阻随着在水中浸泡时间的延长而缓慢增加，24 h内监测性能不受影响。为了验证LMGE的可植入原位监测能力，将LMGE贴附于大鼠心脏上（图5i），由于液态金属的高灵敏性，LMGE有更好的响应性（51 ms）。

图5. LMGE 的传感能力。

LMGE的监控性能

心电图 (ECG) 在当前的医学检测中发挥着重要作用。它可用于协助检测疾病，尤其是心脏病（图 6a）。而随着社会的发展，无线监控已成为大势所趋。

在此基础上，用胶带将LMGE贴在前臂上，并连接到无线监测设备上，以验证LMGE是否具备无线检测心电图的能力。当志愿者处于休息状态时，可以通过LMGE记录志愿者的电压信号，并通过无线终端实时监测心率变化（图6b）。当没有 LMs（空白）注入水凝胶微通道时，几乎没有检测到信号。一旦将 LM 注入水凝胶微通道 (LMGE) 中，就可以立即监测信号变化，这与商业电极相当（CE，图 6c）。可以看出LMGE和CE在心电检测上没有区别，说明LMGE在空气中的心电检测能力与市售电极相同。

另外，为了验证LMGE是否具有监测人体分泌物的能力，模拟了人体出汗的场景，LMGE 被放置在不同的物质中，用于 NaCl（图 6d）、D-乳酸（D-LA，图 6e）和葡萄糖（图 6f）等的检测，并将LMGE置于相应试剂中24 h，以验证监测结果的稳定性。研究发现，即使在相应的试剂中浸泡24 h后，取出LMGE后放入相应的试剂中进行监测，重复性及稳定性很好（图6d-f）。从图 4 h 可以看出，LMGE 的电阻在水中浸泡 24 h 后几乎没有变化。

此外，LMGE 被附在志愿者的前臂上，以验证其实际监控能力。LMGE与志愿者皮肤保持紧密贴合，可以在志愿者开始运动时持续实时检测健康状况。运动1分钟后心率达到73，运动5分钟后心率达到95，运动10分钟后心率达到121（图6g）。有趣的是，随着运动时间的增加，波形显著增加，其波形增加与出汗量增加同步。这表明LMGE具有出色的汗液含量分析能力，并在实际场景中得到应用（图6h）。此外，他们进行了长期的测试，他们可以发现波形几乎是平稳变化的，这意味着LMGE对于真实汗液的检测具有很高的可靠性。

图6. LMGE的监控性能。

小结:

总的来说LMGE是一种具有优异生物相容性和多功能监测的传感器，可以通过将LMs注入水凝胶的内部微通道中轻松制造。凭借 GelMA 水凝胶优异的机械性能和独特的生物相容性，LMGE可以实时监测人体运动过程中的汗液分泌。 由于液态金属的高导电性和低毒性，LMGE 可以监测人体健康，甚至可以原位监测心跳。此外，此外，LMGE可在其内植入药物，未来可用于开发可植入的原位监测及修复的多功能医疗器械。

论文信息：Multifunctionally wearable monitoring with gelatin hydrogel electronics of liquid metals，Materials Horizons，2022

DOI： https://doi.org/10.1039/D1MH02030G

论文一作为联合培养的原禧敏博士生，通讯作者为哈工大的徐杰教授及浙大的贺永教授。