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RO5263397：治疗可卡因成瘾的潜在药物

诸平

可卡因是当今世界主要的成瘾性药物之一，科学家们一直在试图揭示可卡因成瘾的机制，从而找到治疗可卡因成瘾的方法。最近，科学家发现，RO5263397有望成为可卡因成瘾治疗的有效药物。

可卡因（Cocaine）又称为古柯碱，是一种由古柯叶中提练出的莨菪烷型生物碱，分子式C₁₇H₂₁NO₄。它是最强的天然中枢兴奋剂，其化学名为苯甲基芽子碱（化学结构式见图1所示），国际理论与应用化学联合会（IUPAC ）对其系统命名为methyl (1R, 2R, 3S, 5S)-3- (benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octane-2-carboxylate，为无色无臭的单斜形晶体，味先苦而后麻。熔点98℃，比旋光度－16°(氯仿）。几乎不溶于水，可溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，但其盐酸盐易溶于水。古柯碱为酯类化合物，用酸或碱水解时会生成苯甲酸、甲醇、L-爱康宁，此反应可逆行，工业上多利用此反应，尤其在用爪哇古柯叶为原料时，能使其中所有爱康宁的衍生物转变为古柯碱。

FIG. 1 Chemical Structure of Cocaine or methyl (1R, 2R, 3S, 5S)-3- (benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octane-2-carboxylate

可卡因的发展简史

关于可卡因的历史最早是亚美利哥•维斯甫奇(Amerigo Vespucci)于公元1499年写下他对于嚼古柯叶者的印象，这是欧洲人最早的相关记载。在亚美利哥•维斯甫奇的眼中，有人两颊塞满奇怪的草药，反刍般地咀嚼不停，实在是他所见过最丑陋、最野蛮的人[5]。

1855年，德国化学家菲烈德克•贾德克(Friedrich Gaedake)首度从古柯叶中提取出麻药成份，并命名为“Erythroxylon”。1860年，菲烈德克•贾德克的同事阿尔伯特•尼曼(Albert Niemann)提炼出更高纯度的、单独的植物碱，尼曼并将其命名为Cocaine（古柯碱），也就是我们今天的可卡因。但是首部以古柯树为研究的药用书籍则在1859年出版。1860年，已有医生由古柯叶中提炼出可卡因，并作为医学用之麻醉药品。

19世纪60年代之后的40年间，古柯碱的用量急速成长，它出现在成药、含酒精饮料和不含酒精饮料之中。任何一家药局都买得到高纯度、白色粉末状的古柯碱。含酒精饮料中以维•马里亚尼(Vin Mariani)最受欢迎。这种酒在1863年推出，之后迅速获得当时知名人士的赞赏，这些人包括尤里西斯•格兰特(Ulysses Grant)、教宗里欧八世(Leo Ⅷ)、威尔斯王子（即后来的爱德华七世）、俄国沙皇以及女演员莎拉•柏哈德特(Sarah Berhardt)等。不含酒精的饮料中以可口可乐最受欢迎。

19世纪80年代初期，被称为马林安尼的药酒问世，其中含有6%可卡因成分。可口可乐在1886年推出时以提神剂方式出现，可推迟到1903年间所产的可口可乐都含有古柯碱。西格蒙德•弗洛伊德（Sigmund Freud，1856～1939）在仍为年轻医师时曾发表一篇文章名为《论古柯树》(On Coca)。文中大力提倡以古柯碱医治包括气喘、吗啡毒瘾等各项疾病。古柯碱在此时的欧洲及美国扮演着药品及提神剂的双重角色。

1884年，著名的心理学家安娜•弗洛伊德（Anna Freud，1895～1982）推荐使用可卡因来作为酒精与吗啡上瘾之替代药品。不过可口可乐对外宣称于1906年已经排除了含有可卡因的配方。然而，2009年红牛能量饮料（Red Bull Energy Drink）曾被台湾及香港地区验出有微量可卡因成份，但不会影响人体健康。

滥用可卡因的危害性

根据国际著名权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）对包括烟、酒在内的常见管制药品其伤害性及成瘾性比较（见图2即FIG. 2），由图2可知，古柯碱的成瘾依赖性与其伤害性仅仅次于海洛因。

FIG. 2 Rational scale to assess the harm of drugs (mean physical harm and mean dependence)

关于可卡因成瘾问题网络上也有论述，过剂量的可卡因会导致心血管和大脑的损伤，如由于大脑中血管阻塞而引起中风或者因心脏中血管阻塞而引起心脏病等。可卡因可以像咖啡因一样，会使人产生愉悦感（euphoria）并给人体提供大量的能量。但是如果大量服用会让人心境不稳、产生妄想症（paranoia）、失眠症（insomnia）、精神错乱（psychosis）、血压升高、心动过速、智力降低、恐惧症、痉挛乃至性格的改变、突发心脏病可能致死等不良影响。

可是，对于已经成瘾的人而言，如果剥夺可卡因则会导致中度到严重的烦躁不安、忧郁、焦虑、精神和身体上的虚弱，长时间的睡眠、易怒、抑郁，对方向的知觉丧失，产生自杀的念头，鼻中隔受损，鼻涕横流、疼痛和强迫性的渴求。大多数滥用可卡因的人都会有短暂的狂躁状态，如同安非他明精神错乱症和精神病症一样，这些症状包括暴力攻击性、严重的妄想症和触觉上的幻想症（这包括有些人会感觉皮肤下像有虫子在爬行或者像蚂蚁在行走的感觉）。

科学家曾经对1081位11岁以上曾使用过可卡因的美国青少年的研究发现，第一次使用可卡因后在2年内产生可卡因依赖症的几率为5%～6%；在10年内产生依赖症的几率为15%～16%。这些数据来自对所有可卡因所有使用方式的总体统计，其中包括吸烟、嗅食、血管注射等。当然通过吸烟形式和注射形式摄取可卡因产生依赖症的几率最高。

另外还有一些其它因素也会影响到对可卡因的依赖性，如性别差异，女性可卡因成瘾的几率是男性的3.3倍；还有年龄差异，20岁以下的青少年，年龄越小的成瘾几率越高。如年龄在12～13岁开始使用可卡因的青少年成瘾的几率是在18～20岁开始使用可卡因的青少年成瘾几率的4倍。

至于可卡因成瘾的机理问题，一般认为可卡因的成瘾性质部分来自于它的DAT 阻断效应（尤其是增强来自VTA的多巴胺能神经元的信号传递）。但是，最早一项研究发现可卡因能在多巴胺转运体缺失的小鼠上产生奖赏效应。后来发现DAT/SERT共同敲除后可以消除奖赏效应。可卡因的奖赏效应可以受昼夜更替的影响，很有可能某种“时钟”基因参与了这个过程。

可卡因的成瘾并不是仅仅由于它的奖赏作用引起的。由于使用过可卡因后，大脑中的奖赏中心发生了改变，因此需要不断使用可卡因来满足这种改变。一个名为CAMK4基因的变体估计参与了可卡因的成瘾，德国科学家的一项研究表明，成瘾者含有这个CAMK4基因变体的几率比不使用可卡因的人高25%。另外一项研究发现，长期使用可卡因后，一个名为Rac1的蛋白表达下降，这种蛋白的作用是调控大脑的可塑性，并且可以增强可卡因的奖赏效应。在细胞水平上，长期使用可卡因会引起大脑奖赏中枢神经元突触数目的增加。

正是因为可卡因极容易成瘾，因此对其治疗问题就一直备受科学家的关注。瑞士的2个心理学家发现在对成瘾者进行心理治疗的同时让他们参与赌博是让这些瘾君子戒掉毒瘾的最好方法。因为，在使用可卡因之后，它会激活大脑奖赏中枢。大脑会释放让人愉快的荷尔蒙和神经递质如多巴胺、催产素和肾上腺素，这些物质会起到改善人心境的积极作用。而这些过程都会在赌博过程中发生：大脑在寻求奖赏或是潜在的奖赏。在赌博中获得的奖赏可以在短时间内引起大量的愉悦，因此可以代替对可卡因的渴求欲望。

当然，一旦染上毒瘾，要想戒掉就不见得那么容易了。虽然说参与赌博可以对可卡因的渴求欲望有所缓解，根本谈不上彻底戒掉毒瘾。因为要使瘾君子戒毒经常会产生各种症状，如妄想症、忧郁症、精疲力尽、焦虑、发痒、心境不稳、易怒、失眠症、蚁走感等等，对可卡因的强烈渴求，有些会恶心和呕吐。这些症状会维持数十日或者数月之久，因人而异。

即使在这些症状都消失之后，大多数成瘾者都会有再想使用可卡因的欲望；这种欲望会持续数年，并且在经受生活压力时变得更加强烈。约30%～40%的成瘾者在成功脱瘾之后会寻求药物或酒精。因此，戒掉毒瘾不仅需要药物进行辅助性治疗，而且更需要自身的意志和毅力。

可卡因成瘾的药物脱瘾治疗研究

莫达芬尼(modafinil)是一种治疗发作性睡眠病的药物，也是治疗可卡因成瘾的潜在药物。尹菠加茵（Ibogaine, 一种抗忧郁药）已在墨西哥、荷兰和加拿大作为临床药物使用来治疗可卡因成瘾，但在美国使用这种药物是违法的。非药物治疗法如针灸和催眠术也在使用，不过疗效得不到一致认可。可卡因的成瘾是继海洛因成瘾之后最难控制的药物成瘾。

据英国广播公司2013年8月25日报道，美国研究人员表示，服用可卡因后大脑构造会在数小时内发生改变，成为吸毒上瘾的第一步。《自然神经科学》（Nature Neuroscience）期刊发表的研究报告声称，实验显示动物服用可卡因后不久，与学习和记忆有关的新结构开始生长。大脑发生变化最多的小白鼠显示出对可卡因的更多偏好。专家把这种情况形容为大脑“学习上瘾”。

美国加州大学伯克莱分校和旧金山分校的研究小组研究了可卡因对名为树状突棘的大脑微小细胞突起的作用，而这些微小突起对记忆的形成有重要关系。研究人员用一种激光显微镜观测小白鼠大脑的树桩突棘，它们被注射可卡因的时候比注射水的时候大脑产生更多突棘，显示新的记忆在毒品刺激下会产生。

加州大学伯克莱分校心理学与神经科学助理教授琳达• 威尔布莱特表示，图像显示了可卡因诱导新突棘的迅猛涨势，而小白鼠的突棘越多就显示它们对毒品的摄入越多。威尔布莱特认为，这项研究显示大脑是如何去学习和了解毒品的，让人们对毒品上瘾的原理有了深入的理解，但是尚不清楚这一研究成果对研发治疗有多大用处。

据Medical Xpress网站2014年4月23日报道，美国布法罗大学（University at Buffalo 简称UB）药学和毒理学系的李均绪（Jun-Xu Li音译，见图3）和他的同事们已经开发出一种新型化合物，动物实验结果表明，可以阻止可卡因的奖赏效应和有效地研制可卡因成瘾的复发。这项研究提供了强有力的证据，这种新化合物将一个重要的脑受体作为目标，可以使卡因的成瘾性发生戏剧性的抑制，包括可卡因成瘾行为的复发。它也可能成为治疗可卡因成瘾的先导化合物，因为在此之前尚无治疗可卡因成瘾的有效药物。相关研究成果已经在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）杂志发表。

Fig. 3 New research published by Jun-Xu Li in the UB Department of Pharmacology and Toxicology and his colleagues demonstrates that a novel compound dramatically blocked cocaine's rewarding effects and markedly blunted cocaine relapse in animals.Credit: Douglas Levere, University at Buffalo

RO5263397有望成为可卡因成瘾治疗的有效药物

动物基因敲除研究表明微量胺相关受体1(TAAR1)与精神兴奋剂药物如可卡因的行为影响有关。最近已经发现了几个高度选择性的TAAR 1拮抗剂。然而，对TAAR 1拮抗剂如何影响有关可卡因的滥用引起的成瘾性的机理，至今还是一个不为人知或者说知之甚少的奥秘。

美国UB的研究人员报告了他们的研究结果，TAAR 1拮抗剂RO5263397对老鼠滥用可卡因的相关影响。研究人员用行为经济分析评估了RO5263397对可卡因诱发的行为敏化作用、条件性位置偏爱(conditioned place preference简称CPP)、可卡因成瘾性复发行为以及可卡因自我给药的影响。

RO5263397减少可卡因行为敏化作用的表达和可卡因成瘾性复发，但是对可卡因CPP的表达没有任何影响。行为经济分析表明，RO5263397增加了可卡因需求曲线的伸缩性，但并未改变可卡因以最低价格的消费。总体而言，这是第一个系统的评估TAAR 1拮抗剂对可卡因的一系列行为之影响，表明RO5263397在减少可卡因的介导行为方面是有效的。他们得到的这些数据揭示了TAAR 1对可卡因滥用的基本神经调节（neuromodulatory）作用，并表明TAAR 1可能代表一个可卡因成瘾治疗的新型药物目标。

在此项研究中，RO5263397化合物会使可卡因成瘾行为受到严重挫伤。UB医学和生物医学学院的药理学和毒理学助理教授，也是本研究的主要作者李均绪博士说：“这是首次系统研究令人信服地表明，RO5263397化合物具有治疗可卡因成瘾的潜力。我们的研究表明,微量胺相关受体1（即TAAR 1）作为可卡因上瘾新型药物的开发目标带来无限希望。”

TAAR 1是一种受大脑中微量胺而被激活的新受体。李均绪博士认为结果尤为重要，因为尽管之前对其已经有多年的研究，但是迄今为止还没有一种能够有效治疗可卡因成瘾的药物。而RO5263397以TAAR 1作为目标，因为它在大脑的关键药物奖赏和上瘾区域有表达。

李均绪博士认为“因为从解剖学和神经化学的角度来看，TAAR 1与多巴胺（dopamine）有密切联系，而多巴胺本身就是大脑中对可卡因上瘾有重要贡献的关键分子之一，而RO5263397被认为是多巴胺活性的一种“阻碍（brake）”物，类似于TAAR 1的药物可以消除可卡因上瘾。”UB的研究人员通过使用一种新开发的TAAR 1拮抗剂RO5263397，借助于人滥用可卡因的动物模型，检验了李均绪博士的这个假说，RO5263397本身就是一种刺激TAAR 1受体的药物。研究人员通过动物实验测试了可卡因奖赏效应的方法之一被称为条件性的位置偏爱（conditioned place preference）。在这种类型的测试中，动物不停地返回或者呆在给药的实际位置，这种行为即表示药物具有奖赏效应。在UB的研究中,RO5263397戏剧性地阻止可卡因的奖赏效应。李均绪博士说：“当我们给老鼠使用RO5263397之后,它们对于可卡因的奖赏效应变得无动于衷，毫无表现，这种结果表明，有可能会使对于驱动人可卡因成瘾的主要效应也被大大削弱。”

动物实验不仅证明RO5263397化合物能够使可卡因的成瘾性大大削弱，而且对于可卡因成瘾性的复发也同样有明显效果。李均绪博士说：“可卡因使用者在一段时间内，经常保持拒毒品、永不沾，决心与可卡因不再来往。”但因为各种因素的诱导，如错误的认知、情绪状态（紧张、焦虑、心烦、悲观、忧郁、易激怒、自卑和缺乏信心等）、精神刺激、心理依赖、稽延性戒断反应等可能导致旧病复发，有重新体验可卡因的欲望或者怀念昔日使用可卡因的情景，这些都是诱发再次使用可卡因的因素。

尽管如此，但是李均绪博士及其合作者发现，RO5263397既具有明显阻止可卡因影响的功效，同时还具有抑制使可卡因成瘾复发的作用。当他们研究在对实验动物注射可卡因之后，究竟是怎样愿意去努力工作的机理时，发现是RO5263397减弱了实验动物对得到可卡因的积极性，这种化合物让老鼠不愿意为可卡因去工作，导致减少可卡因的使用。当然UB的研究人员计划继续研究RO5263397，特别是对可卡因成瘾的有效性和抑制复发机制的深入研究。

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