这个DNA修复基因失控暴露了癌症的弱点

据美国宾夕法尼亚州立大学(Pennsylvania State University简称Penn State)2026年6月20日报道(Penn State. "This DNA repair gene went rogue and exposed a cancer weakness." ScienceDaily, 20 June 2026. www.sciencedaily.com/releases/2026/06/260619101349.htm)，科学家发现，当细胞分泌过多的基因时，通常被视为保护DNA的“好人”的基因可能会变得危险。这种基因EXO1的作用就像分子剪刀，有助于修复DNA，但当分泌过多时，它开始切割不该切割的DNA，从而造成与癌症有关的损伤。

一项令人惊讶的新研究表明，过多的DNA修复基因EXO1实际上会损害DNA并促进类癌变化。DNA修复基因超速运转可能会揭示许多癌症中隐藏的弱点，并引导患者采取更有效的治疗方法。

肿瘤抑制基因通常被视为人体抵抗癌症的内在防御系统。它们产生有助于维持和修复DNA的蛋白质，减少有害突变积累的机会。当这些基因停止正常工作或以低水平存在时，癌症风险可能会上升。

但新的研究表明，过多的一种DNA修复蛋白也可能是一个问题。

宾夕法尼亚州立大学医学院(Penn State College of Medicine)的研究人员发现，基因EXO1的过度活性会损害DNA，而不是保护它。过多的EXO1不仅不能修复遗传物质，反而会破坏DNA并破坏基因组的稳定，这是癌症的一个关键特征。

相关研究结果已经在《自然通讯》(Nature Communications)杂志发表——Alexandra Nusawardhana, Claudia M. Nicolae, George-Lucian Moldovan. The nuclease EXO1 promotes genomic instability by degrading nascent DNA in BRCA-proficient cells. Nature Communications, 2026; 17 (1) DOI: 10.1038/s41467-026-69981-1. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-69981-1，此文表明EXO1在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌以及黑色素瘤、睾丸癌、宫颈癌和肝胆癌中过表达，这些癌症发生在肝脏、胆囊和胆管中。

该团队还发现，具有异常高水平EXO1的癌症细胞的行为与携带BRCA突变的细胞非常相似，众所周知，BRCA突变会增加遗传性乳腺癌和卵巢癌的风险。重要的是，即使没有BRCA突变，这些类似BRCA的行为也会发生。

EXO1可能有助于确定靶向治疗的患者

研究人员发现，EXO1升高的肿瘤对治疗的反应与BRCA突变癌症非常相似。

“EXO1不能预测癌症风险，但它可能会作为一种生物标志物，帮助预测哪些患者更有可能对某些化疗治疗做出反应，从而导致更个性化的治疗，”该研究的高级作者、分子与精准医学教授George-Lucian Moldovan说。“用于治疗BRCA突变肿瘤且副作用较少的药物可能用于治疗没有BRCA突变的EXO1过表达肿瘤。这将扩大这些药物的适用性。”

为了研究EXO1的作用，研究人员分析了美国国家癌症研究所癌症基因组计划（National Cancer Institute cancer genomics program）癌症基因组图谱中的肿瘤数据。他们发现了EXO1在多种癌症类型中过度产生的证据，包括乳腺、皮肤、肝脏和宫颈肿瘤，这与早期的研究一致。EXO1水平升高与基底样乳腺癌症（一种侵袭性疾病）尤其相关。

过量EXO1如何损伤DNA

然后，该团队使用商业上可获得的人类癌症细胞进行了实验室实验。

研究人员人为地增加了细胞中EXO1的产生，以确定过量的蛋白质如何影响DNA。他们还创造了一种EXO1的失活版本，该版本产生蛋白质，但缺乏正常的生化活性。这使他们能够确认任何观察到的DNA损伤都是由蛋白质的活性引起的，而不仅仅是它的存在。

在正常情况下，EXO1的功能就像一把分子剪刀，帮助修剪和修复受损的DNA。然而，当存在过多的EXO1时，这些剪刀开始切割应该保持完整的DNA结构。

研究人员发现，过量的EXO1通过两种主要机制破坏新形成的DNA的稳定性，即扩大单链DNA间隙和降解反向复制叉。Moldovan解释说，这两种过程都会侵蚀DNA，导致遗传物质的局部损失。

“无论哪种途径，EXO1过表达都会导致DNA中毒性损伤的产生和积累，如双链断裂，我们最终认为这是使肿瘤对化疗更敏感并增加细胞死亡的原因，”该研究的主要作者Alexandra Nusawardhana说，她今年在宾夕法尼亚州立大学医学院(Penn State College of Medicine)获得了生物医学博士学位。

为什么EXO1模拟BRCA突变

BRCA基因通常产生有助于在复制过程中保护脆弱DNA结构的蛋白质。当BRCA基因突变时，细胞会失去部分保护功能，这可能会导致癌症的发展。

然而，在目前的研究中，研究人员发现，即使BRCA基因正常运作且没有突变，过量的EXO1活性也能够压倒这些保护机制。

研究小组还发现，EXO1与另一种名为MRE11的蛋白质一起工作，以扩大DNA间隙并产生危险的DNA断裂。

Moldovan说：“从机制上讲，这种过表达正是BRCA通路缺失在BRCA突变肿瘤细胞中所起的作用。”他指出，EXO1过表达在一个重要方面与BRCA突变不同。它不是遗传的，研究人员还不知道它是否直接导致癌症。

对癌症治疗的潜在影响

由于EXO1过表达的肿瘤表现得非常像BRCA突变肿瘤，研究人员研究了它们是否也会对治疗产生类似的反应。

他们测试了奥拉帕尼(olaparib)，这是一种常用于治疗靶向细胞DNA修复途径的BRCA突变癌症的药物。EXO1升高的肿瘤对治疗高度敏感，其反应方式与BRCA突变癌症相似。

结果表明，肿瘤过表达EXO1的患者可能会从相同的修复靶向疗法中受益，即使他们没有携带BRCA突变。

研究人员还发现，EXO1过表达的肿瘤对广泛使用的化疗药物顺铂有反应。他们的发现提出了一种可能性，即较低剂量的顺铂可能会实现类似的肿瘤缩小，同时减少副作用。

由于EXO1过表达出现在比BRCA突变更广泛的肿瘤中，Moldovan表示，它可能成为指导治疗决策的有价值的生物标志物。

Moldovan说：“我们不应该根据癌症来自什么组织来治疗癌症，而应该根据肿瘤中存在的基因突变情况来治疗。这将带来高效率的治疗，这也就是癌症治疗的未来。”

研究小组计划继续研究EXO1，长期目标是启动涉及肿瘤过表达该基因的患者的临床试验。

宾夕法尼亚州立大学医学院分子和精准医学助理教授Claudia Nicolae也为这项研究做出了贡献。这项工作得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和四颗钻石公司(Four Diamonds)的资助。

上述介绍仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道(https://www.psu.edu/news/research/story/dna-repair-protein-gene-gone-rogue-may-unlock-new-cancer-treatments)。

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