为什么老年痴呆症对女性的影响更大

诸平

Fig. 1 Researchers found that two genetic variants heighten Alzheimer’s risk in females, triggering harmful brain inflammation. This highlights the importance of considering sex differences in Alzheimer’s research for better treatments.

Fig. 2 Inflammatory microglia from a female brain in a mouse model of Alzheimer’s disease. The mice also carry the APOE4 and TREM2 genetic risk factors. Yellow dots indicate that these microglia exhibit a senescent phenotype. Credit: Gan lab

据美国威尔康乃尔医学院（Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA）2024年10月13日提供的消息，新的研究揭示了为什么老年痴呆症对女性的影响更大（New Study Reveals Why Alzheimer’s Hits Women Harder）。

研究人员发现，APOE4和TREM2 R47H两种基因变异会引发大脑免疫细胞的炎症，从而增加患阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease简称AD）的风险，尤其是在女性中。这项研究强调了性别特异性治疗的必要性，并揭示了一个潜在的新治疗靶点——cGAS-STING通路。

根据临床前模型研究，威尔康乃尔医学的研究人员发现，与阿尔茨海默病高风险相关的两种基因变异会激活大脑免疫细胞中的有害炎症反应，尤其是在女性中。

该研究结果2024年9月24日已经在《神经元》(Neuron)杂志网站在线发表——Gillian K. Carling, Li Fan, Nessa R. Foxe, Kendra Norman, Man Ying Wong, Daphne Zhu, Carlo Corona, Agnese Razzoli, Fangmin Yu, Allan Yarahmady, Pearly Ye, Hao Chen, Yige Huang, Sadaf Amin, Rebecca Sereda, Chloe Lopez-Lee, Emmanouil Zacharioudakis, Xiaoying Chen, Jielin Xu, Feixiong Cheng, Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuervo, David M. Holtzman, Sue-Ann Mok, Subhash C. Sinha, Simone Sidoli, Rajiv R. Ratan, Wenjie Luo, Shiaoching Gong, Li Gan. Alzheimer’s disease-linked risk alleles elevate microglial cGAS-associated senescence and neurodegeneration in a tauopathy model. Neuron, 2024 Sep 24: S0896-6273(24)00654-8. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.09.006. Published: 24 September 2024. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.006

参与此项研究的除了来自威尔康乃尔医学院的研究人员之外，还有来自意大利摩德纳和雷焦埃米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy）、加拿大埃德蒙顿的阿尔伯塔大学（University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2H7, Canada）、美国纽约的爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, USA）、美国密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA）以及美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA）的研究人员。

此研究强调了在老年痴呆症研究中考虑性别差异的重要性，这一步最终可能导致更精确和有效的治疗方法。

阿尔茨海默病（AD）影响着全世界数以百万计的人，与男性相比，女性患病人数几乎是男性的两倍。为了推进治疗方法，研究人员正试图确定这些易感性差异的基础。先前的研究表明，与男性相比，一种名为APOE4的基因变体增加了女性患AD的风险。目前的研究集中在APOE4和TREM2基因的一种变体同时出现在女性身上时出现的细胞活性，这也会增加AD的风险。由于这些基因编码的蛋白质在细胞中具有多种功能，因此目前尚不清楚这些特定的变异是如何导致易患这种疾病的。

APOE4和TREM2基因变异的研究进展（Insights into APOE4 and TREM2 Gene Variants）

资深作者、海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所(Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute)所长、威尔康奈尔医学院菲尔家族大脑和精神研究所(Feil Family Brain and Mind Research Institute at Weill Cornell Medicine)神经退行性疾病伯顿·P和朱迪思·B·雷斯尼克杰出教授(Burton P. and Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases in the Feil Family Brain and Mind Research Institute at Weill Cornell Medicine)甘莉（Li Gan音译）博士说：“尽管这是AD的两个最强风险因素，但人们对它们如何增加患病风险知之甚少，而且它们很少被放在一起研究。我们的目标是将这些风险因素结合起来，以突出当疾病风险最大时，哪些途径发生了改变。”

甘莉博士和她的团队，包括主要作者、威尔康奈尔医学研究生院（Weill Cornell Medicine Graduate School of Medical Sciences）的吉莉安·卡林博士（Dr. Gillian Carling），在这项研究中，建立了携带人类版本APOE4和TREM2 R47H的AD小鼠模型，这是一种罕见的变异，可使AD风险增加2 ~ 4.5倍。这些小鼠还携带了一种突变，这种突变会导致AD患者大脑中大量tau蛋白的形成，并与患者的认知能力下降密切相关。研究小组检查了9 ~ 10个月大的老鼠，大致相当于人类的中年，以评估这些基因变异是如何影响大脑健康的。

他们发现，同时携带APOE4和TREM2 R47H的雌性小鼠，而不是雄性小鼠，大脑中对思考和记忆起重要作用的区域受到了严重损害。与没有这些基因组合的小鼠相比，这种损伤包括更严重的tau蛋白团块。

研究人员将这些雌性小鼠大脑的损伤归因于被称为小胶质细胞（microglia）的大脑免疫细胞。正常情况下，小胶质细胞会保护大脑，但在这种情况下，它们变得衰老了，指的是失去正常功能的衰老细胞。这些老化的小胶质细胞并没有清除受损的细胞和蛋白质团块，而是徘徊在周围，通过一种被称为cGAS-STING的途径释放炎症化学物质。值得注意的是，该研究发现，这些有害影响在雌性小鼠中更为明显，这一发现与APOE4对女性的AD风险比男性更大的报告相一致。

量身定制老年痴呆症治疗的潜力(Potential for Tailored Alzheimer’s Treatments)

吉莉安·卡林博士说：“我们的研究表明，当这两种AD的风险因素在tau蛋白聚集的雌性中结合时，cGAS-STING通路变得高度激活。”抑制这一有害途径降低了有害的炎症因子，挽救了小胶质细胞的衰老表型。

吉莉安·卡林博士评论说，这项研究强调了在AD的研究和治疗中考虑性别差异的必要性，因为这种疾病在男性和女性身上的发展可能不同，因此可能需要量身定制的方法。通过确定像cGAS-STING这样的免疫通路在AD进展中的作用，特别是在具有高风险基因变异的个体中，研究人员希望为新的治疗和潜在的预防策略打开大门。

全世界老年痴呆症现状(Dementia figures)

目前，全世界估计有5500多万人患有痴呆症。到2050年，受影响的人数将增加到1.39亿，其中低收入和中等收入国家的增幅最大。已经有60%的痴呆症患者生活在低收入和中等收入国家，但到2050年，这一比例将上升到71%。世界上每3秒钟就会有一个新的痴呆症病例出现。

中国老年痴呆症现状（The China Alzheimer）

据上海交通大学医学院瑞金附属医院、复旦大学、中国人民大学、中国疾病预防控制中心的研究人员合作撰写的《中国老年痴呆症报告2022》(Rujing Ren , Jinlei Qi , Shaohui Lin , et al. The China Alzheimer Report 2022. Gen Psychiatr. 2022; 35(1): e100751. Published online 2022 Mar 11. doi: 10.1136/gpsych-2022-100751)中指出，一项全国性横断面研究，中国有1507万60岁及以上的痴呆症患者，其中983万阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease简称AD）患者，392万血管性痴呆患者，132万其他形式的痴呆患者。

根据国家卫生健康委员会2023年7月份发布的最新人口统计数据，截止到2022年底，全国60岁以上老年人口已经达到2.8亿，2035年将达到4亿以上，届时，我国将进入重度老龄化社会。人口老龄化与老年痴呆症预防和减缓是我们必须面对的一个严重社会问题。

2023年我国在阿尔茨海默病防控方面的新政策及重点举措

随着人口老龄化进程的加快，以阿尔茨海默病为主的老年痴呆疾病发病人数持续增加，为预防和减缓老年痴呆发生，切实增强老年人的健康获得感，促进健康老龄化。2023年6月14日国家卫生健康委办公厅发布“关于开展老年痴呆防治促进行动(2023-2025年)”的通知，决定于2023年至2025年在全国组织开展老年痴呆防治促进行动。通知提出包括宣传老年痴呆防治科普知识、开展老年人认知功能筛查及早期干预、进行专项培训辅导、建立老年痴呆防治服务网络等4个方面的行动内容。2023年9月18日，在第30个世界阿尔茨海默病日前夕，老年痴呆防治促进行动启动。

我们期待随着老年痴呆防治促进行动的开展，能够不断提高公众对老年痴呆防治知识的知晓率。指导有条件的地区结合实际开展老年人认知功能筛查、转诊和干预服务，提高老年痴呆就诊率，实现早筛查、早发现、早干预，减少或延缓老年痴呆发生。推广老年痴呆照护辅导技术，提升老年痴呆照护技能，减轻老年痴呆照护负担。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

The strongest risk factors for late-onset sporadic Alzheimer's disease (AD) include the ε4 allele of apolipoprotein E (APOE), the R47H variant of triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), and female sex. Here, we combine APOE4 and TREM2^R47H (R47H) in female P301S tauopathy mice to identify the pathways activated when AD risk is the strongest, thereby highlighting detrimental disease mechanisms. We find that R47H induces neurodegeneration in 9- to 10-month-old female APOE4 tauopathy mice. The combination of APOE4 and R47H (APOE4-R47H) worsened hyperphosphorylated tau pathology in the frontal cortex and amplified tauopathy-induced microglial cyclic guanosine monophosphate (GMP)-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) signaling and downstream interferon response. APOE4-R47H microglia displayed cGAS- and BAX-dependent upregulation of senescence, showing association between neurotoxic signatures and implicating mitochondrial permeabilization in pathogenesis. By uncovering pathways enhanced by the strongest AD risk factors, our study points to cGAS-STING signaling and associated microglial senescence as potential drivers of AD risk.