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科学家发现罕见的基因变异会使肥胖的风险增加6倍 精选

已有 3263 次阅读 2024-4-5 20:37 |个人分类:新观察|系统分类:海外观察

科学家发现罕见的基因变异会使肥胖的风险增加6

诸平

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Woman with obesity washing food Credit: World Obesity Federation 

据英国剑桥大学(University of Cambridge)网站202444日报道,英国、墨西哥、巴基斯坦(Pakistan)及美国的研究人员合作,发现会使肥胖的风险增加6倍的罕见的基因变异(Scientists identify rare gene variants which confer up to 6-fold increase in risk of obesity)。研究人员已经发现了两种基因的基因变异,这两种基因对肥胖风险的影响是迄今为止发现的最大的。

研究者表述,我们已经确定了两种基因的变异对肥胖风险的影响最深远,这是我们所见过的。在BSNAPBA1基因中发现的罕见变异是第一批被发现的肥胖相关基因,直到成年后才发现肥胖风险的增加。这项研究发表在《自然·遗传学》(Nature Genetics)杂志上,由剑桥大学代谢科学研究所(Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, UK)医学研究委员会(Medical Research Council简称MRC)流行病学部门(MRC Epidemiology Unit)和MRC代谢疾病部门(MRC Metabolic Diseases Unit)的研究人员领导。详见:Yajie ZhaoMaria ChukanovaKatherine A. KentistouZammy Fairhurst-HunterAnna Maria SiegertRaina Y. JiaGeorgina K. C. DowsettEugene J. GardnerKatherine LawlerFelix R. DayLena R. KaisingerYi-Chun Loraine TungBrian Yee Hong LamHsiao-Jou Cortina ChenQuanli WangJaime Berumen-CamposPablo Kuri-MoralesRoberto Tapia-ConyerJesus Alegre-DiazInês BarrosoJonathan EmbersonJason M. TorresRory CollinsDanish SaleheenKatherine R. SmithDirk S. PaulFlorian MerkleI. Sadaf FarooqiNick J. WarehamSlavé PetrovskiStephen O’RahillyKen K. OngGiles S. H. YeoJohn R. B. PerryProtein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease. Nature Genetics, 2024. DOI: 10.1038/s41588-024-01694-x. Published: 04 April 2024. https://www.nature.com/articles/s41588-024-01694-x

参与此项研究的除了来自剑桥大学的研究人员之外,英国剑桥的阿斯利康公司(Centre for Genomics Research, Discovery Sciences, BioPharmaceuticals R&D, AstraZeneca, Cambridge, UK)、墨西哥国立自治大学(National Autonomous University of Mexico, Copilco Universidad, Mexico City, Mexico)、墨西哥蒙特雷技术学院(Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey, Tecnológico, Monterrey, Mexico)、英国埃克塞特大学医学院(University of Exeter Medical School, Exeter, UK)、巴基斯坦卡拉奇非传染性疾病中心(Center for Non-Communicable Diseases, Karachi, Pakistan)以及美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA)的研究人员。

研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)和其他数据对50多万人的身体质量指数(body mass index简称BMI)进行了全外显子组测序(whole exome sequencing)。他们发现,BSN基因——也被称为巴松管基因(Bassoon gene)的遗传变异可以将肥胖的风险提高6倍,并且还与非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease)和2型糖尿病的风险增加有关。研究发现,每6500名成年人中就有1人受巴松管基因变异的影响,因此在英国可能会影响约万人。

大脑在肥胖中的作用(The brain’s role in obesity

肥胖是一个主要的公共卫生问题,因为它是其他严重疾病的一个重要风险因素,包括心血管疾病和2型糖尿病,然而,一些人更容易体重增加的遗传原因尚不完全清楚。

先前的研究已经确定了几个与肥胖相关的基因变异,这些基因变异从童年起就产生了巨大的影响,通过大脑中的瘦素-黑皮质素(leptin-melanocortin)途径起作用,这一途径在食欲调节中起着关键作用。然而,虽然BSNAPBA1都编码大脑中发现的蛋白质,但目前尚不清楚它们是否参与瘦素-黑皮质素通路。此外,与先前发现的肥胖基因不同,BSNAPBA1的变异与儿童肥胖无关。这让研究人员相信,他们可能已经发现了一种新的肥胖生物学机制,不同于我们已经知道的先前确定的肥胖基因变异。

根据发表的研究和他们在论文中报告的实验室研究,表明BSNAPBA1在脑细胞之间的信号传递中发挥作用,研究人员认为与年龄相关的神经变性(age-related neurodegeneration)可能会影响食欲控制。

该研究的作者、剑桥大学MRC研究员约翰·佩里教授(Professor John Perry)说:“这些发现代表了大规模人类群体遗传研究的力量的另一个例子,它增强了我们对疾病生物学基础的理解。我们在BSN中发现的遗传变异赋予了迄今为止观察到的肥胖、2型糖尿病和脂肪肝疾病的一些最大影响,并强调了调节食欲控制的新生物学机制。”

使用全球数据(The use of global data

英国生物银行(UK Biobank)等大型数据库的可访问性,使研究人员能够寻找可能导致肥胖等疾病的罕见基因变异。

在这项研究中,研究人员与阿斯利康公司密切合作,利用来自巴基斯坦和墨西哥个体的遗传数据在现有的队列中复制了他们的发现。这一点很重要,因为研究人员现在可以将他们的发现应用于欧洲血统(European ancestry)的个体之外。如果研究人员能够更好地了解肥胖的神经生物学(neural biology),它可能会在未来提供更多潜在的药物靶点来治疗肥胖。

阿斯利康基因组学研究中心(Centre for Genomics Research at AstraZeneca)副总裁斯莱夫·彼特罗夫斯基博士(Dr Slavé Petrovski)说:“像这样严格的大规模研究正在加快我们发现人类疾病生物学新见解的步伐。通过跨学术界和产业界的合作,利用全球数据集进行验证,并将基因组方法更广泛地嵌入到医学中,我们将继续提高我们对疾病的理解,以造福患者。”

研究的下一步(Next steps for research

该研究的作者、英国医学研究委员会代谢疾病小组(MRC Metabolic Diseases Unit)的吉尔斯·杨教授(Professor Giles Yeo)补充说:“我们已经确定了两种变异基因,它们对肥胖风险的影响最为深远,这是我们所见过的。但也许更重要的是,巴松管基因的变异与成人发病有关,而与儿童肥胖无关。因此,这些发现让我们对基因、神经发育和肥胖之间的关系有了新的认识。”

本研究得到了英国MRC{UK MRC (Unit Programmes MR/S026193/1, MC_UU_00017/2, MC_UU_00014/5, MC_UU_00006/1 and MC_UU_00006/2)}MRC代谢疾病组(MRC Metabolic Diseases Unit MC_UU_00014/1)、英国生物技术与生物科学研究理事会博士培训计划(BBSRC Doctoral Training Programme)、墨西哥卫生部(Mexican Health Ministry)、墨西哥国家科学技术委员会(National Council of Science and Technology for Mexico)、惠康基金会(Wellcome Trust 058299/Z/99, 208363/Z/17/Z)、英国癌症研究基金会(Cancer Research UK)、英国心脏基金会(British Heart Foundation)、惠康首席研究奖学金(Wellcome Principal Research Fellowship 207462/Z/17/Z)、英国国家卫生和保健研究所(NIHR)剑桥生物医学研究中心{National Institute for Health and Care Research (NIHR) Cambridge Biomedical Research Centre}、博特纳基金会(Botnar Foundation)、伯纳德·沃尔夫健康神经科学基金(Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment)、英国国家卫生研究院高级研究员奖(NIHR Senior Investigator award)、英国研究中心颁发的“拓展卓越奖”(‘Expanding Excellence in England’ award from Research England)、美国纽约干细胞基金会{New York Stem Cell Foundation−Robertson Investigator (NYSCF-R-156) }、英国皇家学会(Royal Society 211221/Z/18/Z)、本·巴雷斯早期职业加速奖(Ben Barres Early Career Acceleration Award from the Chan Zuckerberg Initiative CZI NDCN 191942)以及英国国立卫生研究院埃克塞特生物医学研究中心(NIHR Exeter Biomedical Research Centre)资助或支持。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

Obesity is a major risk factor for many common diseases and has a substantial heritable component. To identify new genetic determinants, we performed exome-sequence analyses for adult body mass index (BMI) in up to 587,027 individuals. We identified rare loss-of-function variants in two genes (BSN and APBA1) with effects substantially larger than those of well-established obesity genes such as MC4R. In contrast to most other obesity-related genes, rare variants in BSN and APBA1 were not associated with normal variation in childhood adiposity. Furthermore, BSN protein-truncating variants (PTVs) magnified the influence of common genetic variants associated with BMI, with a common variant polygenic score exhibiting an effect twice as large in BSN PTV carriers than in noncarriers. Finally, we explored the plasma proteomic signatures of BSN PTV carriers as well as the functional consequences of BSN deletion in human induced pluripotent stem cell-derived hypothalamic neurons. Collectively, our findings implicate degenerative processes in synaptic function in the etiology of adult-onset obesity.



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