血液检查是诊断老年痴呆症的准确方法

诸平

A commercial blood test could detect Alzheimer’s disease as accurately as standard lumbar punctures, finds a new study involving a UCL researcher.

2021年世界卫生组织（WHO）发布《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》，从疾病负担和社会成本角度分析了目前全球痴呆症的患病现状，并基于2017年WHO及成员国启动实施《2017-2025年公共卫生领域应对痴呆症全球行动计划》的7个行动领域总结了近年来全球各国的进展。

该报告显示，2019年全球有5520万人患有痴呆症，西太平洋地区痴呆症患者人数最多（2010万），其次是欧洲地区（1410万）、美洲地区（1030万）、东南亚地区（650万）、东地中海地区（230万）和非洲地区（190万），痴呆症的全球成本约为1.3万亿美元。预计到2030年，全球将有约7800万痴呆症患者，痴呆症的全球成本预计将增加至1.7万亿美元。

《中国阿尔茨海默病报告2021》指出：2019年，我国现存的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease简称AD）及其他痴呆患病人数为13243950例；全国各省及直辖市（各省市）的AD及其他痴呆发病率为（56.47~207.08）/10万，全国各省市的年龄标化发病率为（96.28~117.32）/10万。2019年，我国AD及其他痴呆的患病率为924.1/10万，年龄标化患病率为788.3/10万；死亡率为22.5/10万，年龄标化死亡率为23.3/10万。总体特点为，我国的AD及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平，且在女性中的相关数据高于男性，其中我国女性患病率（1188.9/10万）、死亡率（30.8/10万）分别高于男性的患病率（669.3/10万）、死亡率（14.6/10万）。

据英国伦敦大学学院（University College London）2024年1月26日提供的消息，伦敦大学学院研究人员的一项新研究发现，一种商业化的血液测试可以像标准的腰椎穿刺一样准确地检测出阿尔茨海默病。因此，研究者认为血液检查是诊断老年痴呆症的准确方法（Blood test could be accurate way to detect Alzheimer’s disease）。相关研究结果于2024年1月22日已经在《美国医学会期刊神经学》（JAMA Neurology）杂志网站发表——Nicholas J. Ashton, Wagner S. Brum; Guglielmo Di Molfetta; Andrea L. Benedet; Burak Arslan; Erin Jonaitis; Rebecca E. Langhough; Karly Cody; Rachael Wilson; Cynthia M. Carlsson; Eugeen Vanmechelen; Laia Montoliu-Gaya; Juan Lantero-Rodriguez; Nesrine Rahmouni; Cecile Tissot; Jenna Stevenson; Stijn Servaes; Joseph Therriault; Tharick Pascoal; Alberto Lleó; Daniel Alcolea; Juan Fortea; Pedro Rosa-Neto; Sterling Johnson; Andreas Jeromin; Kaj Blennow; Henrik Zetterberg. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurology, Published online January 22, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2023.5319

参与此项研究的有来自瑞典哥德堡大学萨尔葛兰斯卡研究院神经科学和生理学研究所（Institute of Neuroscience & Physiology, Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Mölndal, Sweden）、英国伦敦大学国王学院（King’s College London, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience Maurice Wohl Institute Clinical Neuroscience Institute, London, United Kingdom）、英国国家卫生研究院（NIHR Biomedical Research Centre for Mental Health and Biomedical Research Unit for Dementia at South London and Maudsley NHS Foundation, London, United Kingdom）、挪威斯塔万格大学医院（Stavanger University Hospital, Stavanger, Norway）、巴西南里奥格兰德州联邦大学（Universidade Federal do Rio Grande do Sul简称UFRGS, Porto Alegre, Brazil）、美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison, Madison, Wisconsin, USA）、美国麦迪逊的米德尔顿纪念退伍军人医院（Geriatric Research Education and Clinical Center of the Wm. S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, Wisconsin, USA）、比利时根特的Adx神经科学公司（ADx NeuroSciences, Ghent, Belgium）、加拿大西蒙特利尔岛综合大学健康和社会服务中心{ Le Centre Intégré Universitaire de Santé et de Services Sociaux (CIUSSS) de l’Ouest-de-l’Île-de-Montréal }、加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学（McGill University, Montreal, Quebec, Canada）、美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA）、加泰罗尼亚巴塞罗那自治大学，圣克鲁和圣堡医院（Universitat Autònoma de Barcelona, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Catalunya）、西班牙马德里CIBERNED神经退行性疾病网络生物医学研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas, CIBERNED, Madrid, Spain）、美国加州卡尔斯巴德的ALZpath（ALZpath, Carlsbad, California, USA）、瑞典萨赫尔格雷斯卡大学医院（Sahlgrenska University Hospital, Mölndal, Sweden）、英国伦敦大学学院神经病学研究所（UCL Institute of Neurology, London, United Kingdom）、英国伦敦大学学院痴呆症研究所（UK Dementia Research Institute at UCL, London, United Kingdom）以及中国香港神经退行性疾病中心（Hong Kong Center for Neurodegenerative Diseases, Clear Water Bay, Hong Kong, China）的研究人员。

发表在《JAMA Neurology》上的这项研究发现，ALZpath的血液测试（ALZpath’s Blood-Based Test）能够检测出阿尔茨海默病的标志蛋白tau蛋白的一种形式p-tau217。

阿尔茨海默氏症患者的大脑中积累了淀粉样蛋白（amyloid）和tau蛋白，这是检测该疾病的主要方法之一。然而，目前可供研究和临床使用的测试有限。

因此，阿尔茨海默症一般是根据患者的思维或记忆问题等症状来诊断的。只有2%的人通过金标准方法，如正电子发射断层扫描(positron emission tomography简称PET)或腰椎穿刺（lumbar punctures）被诊断为痴呆症。

腰椎穿刺很昂贵，费用通常比血液检查高出两到三倍。随着新一代疾病改善疗法的出现，它们也更难按所需的规模进行管理。因此，研究人员想要评估现有的p-tau127 ALZpath的商业血液检测的使用。作为一项国际合作的一部分，ALZpath血液检测在三项独立临床研究中使用，涉及786名参与者。

研究人员发现，在所有队列中，该测试在识别大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白升高方面显示出很高的诊断准确性(约80%)。这些准确性明显高于其他血浆生物标志物组合，相当于腰椎穿刺的脑脊液(cerebrospinal fluid简称CSF)生物标志物。

上述论文的第一作者、瑞典哥德堡大学的尼古拉斯·阿什顿博士(Dr Nicholas Ashton)说:“如果你要接受新药，你需要证明你的大脑中有淀粉样蛋白。对全世界所有需要的人进行脊椎穿刺和脑部扫描是不可能的。所以这就是血液测试的巨大潜力所在。”

ALZpath制造商目前正在与英国实验室讨论今年将其用于临床应用，英国伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所（UCL Queen Square Institute of Neurology）和瑞典哥德堡大学(University of Gothenburg) 亨里克·塞特贝里（Henrik Zetterberg）教授，正在将该分析作为伦敦大学学院英国痴呆症研究所生物标志物工厂（UK DRI Biomarker Factory at UCL）的一部分用于研究。

生物标志物工厂由亨里克·塞特贝里教授领导，旨在寻找检测和监测神经退行性疾病的新方法。

合著者，亨里克·塞特贝里教授和哥德堡大学卡伊·布伦诺（Kaj Blennow）教授在一份联合声明中说:“这是阿尔茨海默氏症血液生物标志物的重要发现，为Alzpath pTau 217检测的临床应用铺平了道路。这种可靠的检测方法已经在全球多个实验室中使用。”

英国阿尔茨海默氏症研究所（Alzheimer’s Research UK）的研究主任肖娜·斯凯尔斯（Sheona Scales）博士说:“在过去的一年里，我们在基于血液的阿尔茨海默氏症测试方面取得了令人难以置信的进展。当我们看到越来越多不同类型的测试可用时，像这样的研究是了解哪种测试最准确的关键。”

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Key Points

Question  What are the capabilities of a commercially available plasma phosphorylated tau 217 (p-tau217) immunoassay to identify Alzheimer disease pathophysiology?

Findings  This cohort study found that the p-tau217 immunoassay showed similar accuracies to cerebrospinal fluid biomarkers in identifying abnormal amyloid β (Aβ) and tau pathologies. A 3-range reference for detecting abnormal Aβ pathology was consistent across 3 cohorts; over 8 years, the largest change of p-tau217 was in individuals positive for both Aβ and tau.

Meaning  The wider availability of high-performing assays may expedite the use of blood biomarkers in clinical settings and benefit the research community.

Abstract

Importance  Phosphorylated tau (p-tau) is a specific blood biomarker for Alzheimer disease (AD) pathology, with p-tau217 considered to have the most utility. However, availability of p-tau217 tests for research and clinical use has been limited. Expanding access to this highly accurate AD biomarker is crucial for wider evaluation and implementation of AD blood tests.

Objective  To determine the utility of a novel and commercially available immunoassay for plasma p-tau217 to detect AD pathology and evaluate reference ranges for abnormal amyloid β (Aβ) and longitudinal change across 3 selected cohorts.

Design, Setting, and Participants  This cohort study examined data from 3 single-center observational cohorts: cross-sectional and longitudinal data from the Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD) cohort (visits October 2017–August 2021) and Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention (WRAP) cohort (visits February 2007–November 2020) and cross-sectional data from the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN) cohort (baseline visits March 2009–November 2021). Participants included individuals with and without cognitive impairment grouped by amyloid and tau (AT) status using PET or CSF biomarkers. Data were analyzed from February to June 2023.

Exposures  Magnetic resonance imaging, Aβ positron emission tomography (PET), tau PET, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers (Aβ42/40 and p-tau immunoassays), and plasma p-tau217 (ALZpath pTau217 assay).

Main Outcomes and Measures  Accuracy of plasma p-tau217 in detecting abnormal amyloid and tau pathology, longitudinal p-tau217 change according to baseline pathology status.

Results  The study included 786 participants (mean [SD] age, 66.3 [9.7] years; 504 females [64.1%] and 282 males [35.9%]). High accuracy was observed in identifying elevated Aβ (area under the curve [AUC], 0.92-0.96; 95% CI, 0.89-0.99) and tau pathology (AUC, 0.93-0.97; 95% CI, 0.84-0.99) across all cohorts. These accuracies were comparable with CSF biomarkers in determining abnormal PET signal. The detection of abnormal Aβ pathology using a 3-range reference yielded reproducible results and reduced confirmatory testing by approximately 80%. Longitudinally, plasma p-tau217 values showed an annual increase only in Aβ-positive individuals, with the highest increase observed in those with tau positivity.

Conclusions and Relevance  This study found that a commercially available plasma p-tau217 immunoassay accurately identified biological AD, comparable with results using CSF biomarkers, with reproducible cut-offs across cohorts. It detected longitudinal changes, including at the preclinical stage.