路漫漫其修远兮分享 http://blog.sciencenet.cn/u/zhpd55 追求科学,勇于探索,苦海无涯,愿作小舟。

博文

设计抗癌药物的操作指南

已有 1578 次阅读 2023-2-2 15:35 |个人分类:新科技|系统分类:论文交流

设计抗癌药物的操作指南

诸平

White-Blood-Cells-Attacking-Cancer-777x518.webp.jpg

Fig. 1 Cancer is a disease characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells in the body. It is one of the leading causes of death worldwide, with various types of cancer affecting different parts of the body and having different symptoms. Despite advances in cancer research and treatment, the disease remains a significant public health concern

Three-Dimensional-PI3K%CE%B1.webp.jpg

Fig. 2 By determining the three-dimensional structure of PI3Kα (shown), Scripps researchers paved the way toward drugs that target the protein in cancer cells. Credit: Scripps Research

据美国斯克里普斯研究所Scripps Research Institute2023130日报道,中美日科学家合作给出了设计抗癌药物的操作指南(A How-To Guide to Designing Cancer Drugs)。

癌症是一种以异常细胞在体内不受控制地生长和扩散为特征的疾病。据世界卫生组织(WHO)网站报道,癌症是全世界的一个主要死因,2020年近1000万例(或近1/6)死亡由癌症导致。就癌症新病例而言,2020年最常见的癌症是乳腺癌(226万例)、肺癌(221万例)、结肠癌和直肠癌(193万例)、前列腺癌(141万例)、皮肤癌(非黑色素瘤)(120万例)以及胃癌(109万例)。另外每年约有40万名儿童罹患癌症。癌症是全世界死亡的主要原因之一,各种类型的癌症影响身体的不同部位并有不同的症状。尽管癌症研究和治疗取得了进展,但该疾病仍然是一个重大的公共卫生问题。 

中美日的科学家们已经确定了PI3Kα蛋白质(PI3Kα protein)的结构如何在癌细胞中发生变化,从而提供了对潜在药物靶向策略的深入了解。了解驱动侵袭性癌症生长的蛋白质结构对于设计能够有效抑制其生长的药物至关重要。

中美日的科学家合作团队在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上发表的一系列三篇论文中揭示了磷酸肌醇3-激酶α(phosphoinositide 3-kinase alpha简称PI3Kα) 的三维结构,这是一种在癌细胞中经常发生突变的蛋白质。此外,研究团队还深入了解了这种结构如何随着癌症相关突变而变化,这可以为专门针对突变版本的药物开辟新的机会。

发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的3篇论文如下:

Xiao Liu, Qingtong Zhou, Jonathan R. Hart, Yingna Xu, Su Yang, Dehua Yang, Peter K. Vogt, Ming-Wei Wang. Cryo-EM structures of cancer-specific helical and kinase domain mutations of PI3Kα. Proceedings of the National Academy of Sciences, 7 November 2022, 119(46): e2215621119. DOI: 10.1073/pnas.2215621119. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215621119

参与此项研究的有来自中国三亚深海化合物资源中心(Research Center for Deepsea Bioresources, Sanya, China)、复旦大学( Fudan University, Shanghai, China)、中国科学院上海药物研究所{Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences (CAS), Shanghai, China}、美国斯克里普斯研究所The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, US)以及日本东京大学(The University of Tokyo, Japan)的研究人员。

Jonathan R. Hart, Xiao Liu, Chen Pan, Anyi Liang, Lynn Ueno, Yingna Xu, Alexandra Quezada, Xinyu Zou, Su Yang, Qingtong Zhou, Steve Schoonooghe, Gholamreza Hassanzadeh-Ghassabeh, Tian Xia, Wenqing Shui, Dehua Yang, Peter K. Vogt, Ming-Wei Wang. Nanobodies and chemical cross-links advance the structural and functional analysis of PI3Kα. Proceedings of the National Academy of Sciences, 12 September 2022, 119(38): e2210769119. DOI: 10.1073/pnas.2210769119. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210769119

参与此项研究的有来自中国科学院上海药物研究所{Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences (CAS), Shanghai, China}、上海科技大学(ShanghaiTech University, China)、华中科技大学(Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China)、复旦大学( Fudan University, Shanghai, China)、三亚深海化合物资源中心(Research Center for Deepsea Bioresources, Sanya, China);美国斯克里普斯研究所Scripps Research Institute, La Jolla, CA, US)、日本东京大学(The University of Tokyo, Japan)以及比利时布鲁塞尔自由大学(Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium)的研究人员。

Xiao Liu, Su Yang, Jonathan R. Hart, Yingna Xu, Xinyu Zou, Huibing Zhang, Qingtong Zhou, Tian Xia, Yan Zhang, Dehua Yang, Ming-Wei Wang, Peter K. Vogt. Cryo-EM structures of PI3Kα reveal conformational changes during inhibition and activation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1 November 2021, 118(45): e2109327118. DOI: 10.1073/pnas.2109327118. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2109327118

参与此项研究的有来自中国上海复旦大学( Fudan University, Shanghai, China)、华中科技大学(Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China)、浙江大学医学院(Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China)、中国科学院上海药物研究所{Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences (CAS), Shanghai, China}、三亚深海化合物资源中心(Research Center for Deepsea Bioresources, Sanya, China);美国斯克里普斯研究所Scripps Research Institute, La Jolla, CA, US)以及日本东京大学(The University of Tokyo, Japan)的研究人员。

上述3项研究论文的共同通讯作者之一、斯克里普斯研究所分子医学系(Department of Molecular Medicine at Scripps Research)教授彼得·沃格特(Peter Vogt)博士说:我们希望这些详细的结构发现,能够导致发现影响癌细胞但不影响健康细胞的药物,这可能会消除与当前 PI3Kα药物相关的副作用。

通过确定PI3Kα的三维结构(如图2所示),斯克里普斯研究所的研究人员为开发靶向癌细胞蛋白质的药物铺平了道路。PI3Kα在细胞存活和生长中起着核心作用。在健康细胞中,蛋白质会根据需要打开和关闭。但在许多类型的癌症中——包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和脑癌——PI3Kα的突变使其始终处于活跃状态,从而促使肿瘤不受控制地生长。目前旨在抑制PI3Kα的药物会与该蛋白质的一部分结合,该部分在健康版本和突变版本之间很少发生变化;这意味着体内所有的PI3Kα都被关闭了。因此,这些PI3Kα抑制剂具有一长串副作用和毒性。

彼得·沃格特说:要解决这个问题,你必须制造只识别PI3Kα突变版本的抑制剂。但要做到这一点,你需要结构信息来区分突变的、过度活跃的PI3Kα和正常的PI3Kα

这绝非易事:PI3Kα是一种特别灵活、摇摆不定的蛋白质,因此很难获得其结构的单一快照。然而,彼得·沃格特小组发现,当PI3Kα与现有抑制剂之一结合时,它变得更加稳定。在202111月和20229月发表在PNAS的论文中,他们使用一种称为冷冻电子显微镜 (cryogenic electron microscopy简称cryo-EM) 的成像技术来计算PI3Kα的三维结构。有了这些知识,他们首先检查了与抑制剂相连的PI3Kα的结构。然后,为了在没有抑制剂的情况下可视化此蛋白质,他们使用交联分子将PI3Kα的不同部分连接到自身,从而稳定此蛋白质最灵活的部分。

最近,该研究团队使用相同的冷冻电镜工具箱拼凑了癌细胞中常见的两种PI3Kα突变版本的结构。这项工作于202211月上旬发表在PNAS上,展示了突变的PI3Kα的某些片段如何类似于PI3Kα的激活形式。

彼得·沃格特说:结构性变化非常显著,最后,这些变化基本上模仿了蛋白质的正常激活形式,唯一的区别是它始终处于这种活性结构中。

这些发现指出了使用药物来关闭癌细胞中这种始终开启的PI3Kα版本而不关闭健康PI3Kα 的方法。彼得·沃格特说,关键在于药物需要结合PI3Kα蛋白的不同部分,而不是现有PI3Kα抑制剂结合的部分——该部分在蛋白质的健康版本和突变版本之间存在结构差异。他的实验室小组正在跟进这项研究,并通过其他研究揭示当前药物如何改变PI3Kα的结构。

上述3项研究成果中国三亚深海化合物资源中心(Research Center for Deepsea Bioresources, Sanya, China)主任王明伟(Ming-Wei Wang)、中国科学院上海药物研究所杨德华(De-hua Yang)也是共同通讯作者。这些研究成果得到了中国国家自然科学基金(National Natural Science Foundation of China, grants 81872915, 82073904, 82121005, 81973373, and 21704064)、中国国家重点新药创制计划科技重大专项(National Science and Technology Major Project of China–Key New Drug Creation and Manufacturing Program, grants 2018ZX09735-001 and 2018ZX09711002-002-005)、中国脑科学与脑科技创新2030国家科技重大专项(National Science and Technology Major Project of China–Innovation 2030 for Brain Science and Brain-Inspired Technology, grant 2021ZD0203400)、中国国家重点基础研究计划项目(National Key Basic Research Program of China, grant 2018YFA0507000)、中国海南省重大科技项目(Hainan Provincial Major Science and Technology Project ZDKJ2021028)、丹麦诺和诺德公司-中国科学院研究基金(Novo Nordisk–Chinese Academy of Sciences Research Fund grant NNCAS-2017-1-CC)以及美国国家癌症研究所(National Cancer Institute under awards R35 CA197582 and R50 CA243899) 的资助。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道



https://blog.sciencenet.cn/blog-212210-1374548.html

上一篇:好吃货并非对每个人都安全——绿茶提取物的隐藏风险
下一篇:一种全新的抗癌方法——人工DNA
收藏 IP: 111.20.218.*| 热度|

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2024-6-18 07:42

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部