索马鲁肽的华丽转身：成为可使体重减少20%的减肥良药

诸平

据英国伦敦大学学院（University College London, UCL）2021年2月10日提供的消息，伦敦大学学院研究人员参与的一项大型全球性研究显示，35%的人服用一种治疗肥胖的新药后，体重减轻了超过20%(≥20%)。相关研究结果于2021年2月10日已经在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal for Medicine)网站上发表——John P. H. Wilding, Rachel L. Batterham, Salvatore Calanna, Melanie Davies, Luc F. Van Gaal, Ildiko Lingvay, Barbara M. McGowan, Julio Rosenstock, Marie T. D. Tran, Thomas A. Wadden, Sean Wharton, Koutaro Yokote, Niels Zeuthen, Robert F. Kushner. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. The New England Journal for Medicine, February 10, 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2032183（Research paper published in the NEJM）

参与此项研究的有来自英国利物浦大学（University of Liverpool）、伦敦大学学院及其附属医院、伦敦盖伊和圣·托马斯NHS基金会信托基金（Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust）、英国莱斯特大学（University of Leicester）、NIHR莱斯特生物医学研究中心( NIHR Leicester Biomedical Research Centre); 丹麦诺和诺德制药公司( Novo Nordisk, Søborg, Denmark); 比利时安特卫普大学附属医院（Antwerp University Hospital, University of Antwerp, Belgium ）；美国国立卫生研究院（National Institute of Health Research）、德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)、达拉斯医学城糖尿病研究中心(Dallas Diabetes Research Center at Medical City)、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania）、芝加哥西北大学范伯格医学院（Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago）；加拿大约克大学（York University）、麦克马斯特大学（McMaster University）、多伦多沃顿体重管理诊所( Wharton Weight Management Clinic, Toronto)；日本千叶大学医学研究生院（Graduate School of Medicine, Chiba University）、千叶大学附属医院（Chiba University Hospital）等单位的科研人员。

2021年2月10日发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal for Medicine)上的这项大规模国际试验的结果，被誉为改善肥胖人群健康的“游戏改变者（game changer）”，并可能在帮助英国减少COVID-19等疾病的影响方面发挥重要作用。

这种名为索马鲁肽（semaglutide）的药物通过控制大脑中人体自身的食欲调节系统发挥作用，从而减少饥饿感和卡路里摄入。

伦敦大学学院肥胖研究中心(Centre for Obesity Research at UCL)和伦敦大学学院附属医院体重管理中心(UCLH Centre for Weight Management)的负责人，也是这篇涉及16个国家近2000人的研究论文的主要作者之一，肥胖、糖尿病和内分泌学教授雷切尔·巴特汉姆(Rachel Batterham)说：“这项研究的发现代表了改善肥胖症患者健康的重大突破。四分之三（75％）的人接受索马鲁肽2.4 mg的治疗之后，体重减轻超过10％；三分之一的人的体重减轻超过20％。没有其他药物能达到这样的减肥效果-这确实可以改变游戏规则。人们第一次可以通过药物实现只有减肥手术才能实现的目标。”

雷切尔·巴特汉姆教授补充说：“在新冠疫情大流行中，肥胖对健康的影响已被重点关注，肥胖显着增加了死于该病毒的风险，并增加了许多限制生命的严重疾病（包括心脏病）的风险，除此之外还有2型糖尿病、肝病和某些类型的癌症的风险。这种药物可能会在未来几年对英国的卫生政策产生重大影响。”

该试验的平均参与者体重减轻了15.3 kg（接近3 kg）；随之而来的是心脏病和糖尿病等危险因素如腰围、血脂、血糖和血压的减少，并报告了其整体生活质量的改善。

该试验论文的第一作者，也是该试验的英国首席研究员利物浦大学约翰·威尔丁教授（John P. H. Wilding）说：“这是肥胖症治疗的重大进步。索马鲁肽已获批准并以较低剂量临床用于治疗糖尿病，因此，作为医生，我们已经熟悉其用途。对我来说，这尤其令人兴奋，因为我参与了GLP1的早期研究（当我在20世纪90年代在哈默史密斯医院（Hammersmith Hospital）工作时，我们是第一个在实验室研究中证明GLP1影响食欲的人），因此很高兴看到此结果，为肥胖症患者提供有效的治疗方法。”

根据这项试验的证据，索马鲁肽已经提交给英国国家临床优化研究所(National Institute of Clinical Excellence, NICE)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)和美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration, FDA)，作为肥胖治疗药物进行监管批准。

关于试验情况(About the trial)

该研究第三阶段在亚洲、欧洲、北美和南美的16个国家/地区的129个地点进行。随机对照试验涉及1961名超重或肥胖的成年人,平均体重105 kg；体重指数（BMI）38 kg / m²。

参与者通过皮下注射每周给药（semaglutide）2.4 mg或匹配的安慰剂（matching placebo）；与糖尿病患者注射胰岛素的方式相似。总体而言，有94.3％的参与者完成了从2018年秋季开始的为期68周的研究。

参加者还每四周从注册营养师那里接受面对面或电话咨询，以帮助他们坚持低热量饮食和增加体育锻炼，并为行为策略和主动性提供指导。此外，参与者还收到了诸如壶铃或食物秤等奖励品，以标记进度和里程碑。

在接受注射索马鲁肽的患者中，平均体重减轻了15.3 kg，BMI降低了5.54 kg / m²；安慰剂组的平均体重减轻了2.6 kg，BMI降低了0.92 kg / m²。

接受注射索马鲁肽的人还发现心脏病和糖尿病的危险因素如腰围、血脂、血糖和血压均减少或者下降，并其整体生活质量得到改善。

关于药物（About the drug）情况

尽管索马鲁肽通常以比1 mg低得多的处方剂量使用，但只被临床批准用于2型糖尿病患者。该药物具有与人胰高血糖素样肽1（human glucagon-like peptide-1, GLP-1）激素结构类似的化合物，该化合物在进餐后从肠道释放到血液中。

GLP-1可以减轻饥饿感，增加饱腹感，从而帮助人们减少饮食并减少热量摄入，从而减轻体重。虽然索马鲁肽在肥胖症患者中的治疗效果研究已通过I和II期临床试验，评估了2.4 mg剂量的安全性，但在III期临床试验中，一些参与者报告了该药物的副作用，包括轻度至中度的恶心和腹泻，这些副作用是短暂的，通常无需治疗，即没有必要永久性终止此项研究。该国际试验由丹麦著名的制药公司——诺和诺德公司（Novo Nordisk）资助。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

New diabetes drug may help people with obesity lose weight

Novo Nordisk makes headway in bid to rule obesity market with stunning phase 3 semaglutide data

Abstract

BACKGROUND

Obesity is a global health challenge with few pharmacologic options. Whether adults with obesity can achieve weight loss with once-weekly semaglutide at a dose of 2.4 mg as an adjunct to lifestyle intervention has not been confirmed.

METHODS

In this double-blind trial, we enrolled 1961 adults with a body-mass index (the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) of 30 or greater (≥27 in persons with ≥1 weight-related coexisting condition), who did not have diabetes, and randomly assigned them, in a 2:1 ratio, to 68 weeks of treatment with once-weekly subcutaneous semaglutide (at a dose of 2.4 mg) or placebo, plus lifestyle intervention. The coprimary end points were the percentage change in body weight and weight reduction of at least 5%. The primary estimand (a precise description of the treatment effect reflecting the objective of the clinical trial) assessed effects regardless of treatment discontinuation or rescue interventions.

RESULTS

The mean change in body weight from baseline to week 68 was −14.9% in the semaglutide group as compared with −2.4% with placebo, for an estimated treatment difference of −12.4 percentage points (95% confidence interval [CI], −13.4 to −11.5; P<0.001). More participants in the semaglutide group than in the placebo group achieved weight reductions of 5% or more (1047 participants [86.4%] vs. 182 [31.5%]), 10% or more (838 [69.1%] vs. 69 [12.0%]), and 15% or more (612 [50.5%] vs. 28 [4.9%]) at week 68 (P<0.001 for all three comparisons of odds). The change in body weight from baseline to week 68 was −15.3 kg in the semaglutide group as compared with −2.6 kg in the placebo group (estimated treatment difference, −12.7 kg; 95% CI, −13.7 to −11.7). Participants who received semaglutide had a greater improvement with respect to cardiometabolic risk factors and a greater increase in participant-reported physical functioning from baseline than those who received placebo. Nausea and diarrhea were the most common adverse events with semaglutide; they were typically transient and mild-to-moderate in severity and subsided with time. More participants in the semaglutide group than in the placebo group discontinued treatment owing to gastrointestinal events (59 [4.5%] vs. 5 [0.8%]).

CONCLUSIONS

In participants with overweight or obesity, 2.4 mg of semaglutide once weekly plus lifestyle intervention was associated with sustained, clinically relevant reduction in body weight. (Funded by Novo Nordisk; STEP 1 ClinicalTrials.gov number, NCT03548935. opens in new tab).