新型传感器为诊断铺平了道路

诸平

Fig. 1 Dr David Kaiser holds a nasal swab sample, which is examined for biomarkers using the developed sensor.Image: Jens Meyer (University of Jena)

Fig. 2 A graphene biosensor chip on a printed circuit board, connected by wirebond wires. With this setup, highly sensitive biomeasurements can be performed directly in complex clinical samples without the need for amplification or label coupling.Image: Jens Meyer (University of Jena)

据德国耶拿弗里德里希·席勒大学（Friedrich Schiller University Jena, Jena, Germany）2024年11月27日提供的消息，该大学的化学家为开发了基于石墨烯的生物传感器，为诊断铺平道路（Paving the way for diagnostics）。石墨烯等二维材料不仅超薄，而且灵敏度极高。因此，研究人员多年来一直在努力开发利用这一特性的高灵敏度生物传感器。例如，基于石墨烯的场效应晶体管，当分子与原子薄层相互作用时，可以记录由分子引起的最微小的电子特性变化。然而，到目前为止，这种材料的超敏感性阻碍了这一想法的实际实现。耶拿弗里德里希·席勒大学的科学家们现在已经开发出一种解决方案来克服这一障碍，可能为诊断学的革命铺平道路。相关研究结果于2024年11月20日已经在《先进材料》（Advanced Materials）杂志网站发表——David Kaiser, Nikolaus Meyerbroeker, Werner Purschke, Simone Sell, Christof Neumann, Andreas Winter, Zian Tang, Daniel Hüger, Christian Maasch, Lucas Bethge, Thomas Weimann, Gerben Ferwerda, Marien I de Jonge, Albert Schnieders, Axel Vater, Andrey Turchanin. Ultrasensitive Detection of Chemokines in Clinical Samples with Graphene-Based Field-Effect Transistors. Advanced Materials, 2024 Nov 20: e2407487. DOI: 10.1002/adma.202407487

参与此项研究的除了来自德国耶拿弗里德里希·席勒大学物理化学研究所（Institute of Physical Chemistry, Friedrich Schiller University Jena, Jena, Germany）的研究人员之外，还有来自德国比勒菲尔德CNM技术有限公司（CNM Technologies GmbH, Bielefeld, Germany）、德国柏林诺克森制药股份有限公司（NOXXON Pharma AG, Berlin, Germany）、德国柏林APTARION生物科技股份有限公司（APTARION Biotech AG, Berlin, Germany）、德国联邦物理技术研究院（Physikalisch-Technische Bundesanstalt, Braunschweig, Germany）、荷兰尼梅根的拉德堡大学医学中心（Radboud University Medical Center, Nijmegen, GA, The Netherlands）以及德国耶拿软物质研究中心（Jena Center for Soft Matter, Jena, Germany）的研究人员。

与其他生物传感器一样，基于石墨烯的生物传感器需要一个功能化的表面，只有特定的分子才能附着在上面。例如，如果要从血液或唾液样本中检测到特定的生物标志物，则必须将相应的对应物-所谓的捕获分子-应用于传感器表面。问题是：“如果石墨烯被直接功能化，它的电子结构会发生不利的变化，”耶拿大学的安德烈·图尔查宁（Andrey Turchanin）解释说。“那么石墨烯就不再是石墨烯了——你真正想要利用的特定电子特性就不再可用了。”构成这种生物传感器高灵敏度的参数——例如载流子的迁移率——受到的影响太大。

由于分子中间层的功能化（Functionalisation thanks to a molecular intermediate layer）

然而，安德烈·图尔查宁和他的团队与来自工业、研究和医学的合作伙伴一起，现在已经开发出一种不受干扰地使石墨烯功能化的方法。“我们已经在石墨烯上应用了分子碳膜，它和石墨烯一样薄，厚度只有1 nm。这个中间层是电介质，这意味着它不导电，”耶拿化学家解释说。“这两个组件通过所谓的范德华力(van der Waals forces)相互连接，形成了一种异质结构（heterostructure），我们能够在不影响石墨烯电子特性的情况下实现功能化。”

这是因为化学活性官能团可以不受干扰地应用于分子中间层，任何数量的不同捕获分子都可以附着在中间层上。当所需的对应物附着时，它们将电场传输到石墨烯，从而改变这种材料中的电信号而不影响其特性。

复杂临床样本的研究（Investigation of complex clinical samples）

作为捕获分子，研究人员为分子中间层上的化学活性官能团配备了人工产生的适体（aptamers），这些适体可以以非常有针对性的方式结合特定分子。他们还用一种经常用于医学的合成聚合物——聚乙二醇的蛋白质排斥层使碳纳米膜功能化。它可以防止不需要的东西吸附在表面上。通过这种方式，所寻找的生物标志物可以在复杂的生物样本中找到。

有了这个实验装置，耶拿的专家们成功地检测了趋化因子（chemokines）——一组在人类免疫系统中起重要作用的蛋白质，因此可以在疾病诊断中作为生物标志物发挥重要作用。“多亏了与荷兰医学实验室的合作，我们在这些实验中使用了真实患者的鼻拭子样本，”安德烈·图尔查宁说。“更重要的是，我们开发的石墨烯传感器不仅可以用来发现一种生物标志物，还可以用来发现数百种，”该论文的第一作者大卫·凯泽博士（Dr David Kaiser）补充道。

更灵敏、更快、更便宜（More sensitive, faster, cheaper）

大卫·凯泽说：“这项研究结果对未来的诊断学来说可能是开创性的，因为我们已经能够消除石墨烯生物传感器的主要障碍，这种传感器比目前在常规临床应用领域使用的任何东西都要有效得多。它更敏感，速度也快得多——大约5分钟就能得出结果——如果大量生产，成本效益也会更高。”测量原理是纯电的——电流的变化单独表明所寻找的生物标志物是否已经被发现。因此，这种生物传感器可以很容易地集成到日常临床实践中，并与方便的护理点设备相结合。安德烈·图尔查宁说：“甚至我们的手机也可能做到这一点。”

本研究得到了德国联邦经济事务和气候行动部（2163 BR / FE2/Bundesministerium für Wirtschaft und Klimaschutz）、欧洲社会基金（2020 FGR 0051/Europäischer Sozialfonds）以及欧洲研究理事会（634415/H2020 European Research Council）的资助。

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Abstract

Due to their ultra-high sensitivity, solution-gated graphene-based field-effect transistors (SG-GFET) have been proposed for applications in bio-sensing. However, challenges regarding the functionalization of GFETs have prevented their applications in clinical diagnostics so far. Here GFET sensors based on van der Waals (vdW) heterostructures of single-layer graphene layered with a molecular ≈1 nm thick carbon nanomembrane (CNM) are presented. The CNM acts as an ultrathin molecular interposer between the graphene channel and the analyte and allows bio-functionalization without impairing the graphene properties including its charge carrier mobility. To achieve specificity and reliability in the detection of biomarkers in real patient samples, the functionalization incorporates biostable aptamers in the non-natural l-configuration and hydrophilic polyethylene glycol for avoiding non-specific adsorption. A rapid (≈5 min) detection of the clinically relevant inflammatory mediator CXCL8/IL-8 within the concentration range of 0.5 - 500 pM (5 - 5000 pg ml^-1) is demonstrated in nasal swab samples collected from patients with respiratory tract infections. This detection range may aid in diagnostics of early-stage infectious diseases making the reported approach promising for the development of future medical tools.