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[转载]血清素是怎么产生的,其过高和过低与我们情绪和胃肠健康有哪些关联?

已有 714 次阅读 2024-4-28 13:53 |系统分类:科普集锦|文章来源:转载

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血清素5-羟色氨(5-HT)不仅充当体内系统的神经递质和激素,而且还是胃肠系统中的旁分泌信使

5-HT神经元系统起源于中脑中缝核,下面示意图强调了血清素(5-HT)神经元与释放不同神经递质的其他神经元以及神经胶质细胞之间的解剖相互作用

中枢神经系统几乎所有区域的神经末梢都会释放5-HT。换句话说,可能很难找到不受5-HT调节的神经元/细胞通信的单一参与者。血清素是一种抑制性神经递质,会抑制其它神经递质的分泌,比如(多巴胺,肾上腺素等)。所以它有时也被人们称为:“幸福激素”或“幸福神经递质”。

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目前(血清素)5-HT系统是开发治疗中枢神经系统疾病药物的重要靶点。但是血清素仅有5%左右来自中枢神经产生,体内大约95%的血清素是由肠嗜铬(EC)细胞(胃肠道中最常见的神经内分泌细胞类型)通过感测来自肠腔和循环系统的信号合成和分泌的。肠道菌群及其代谢物、营养物质和激素是调节EC细胞分泌5-HT的主要因素。要注意,由于5-HT不能穿过血脑屏障中枢和外周5-HT系统在解剖学和功能上是分开的

循环血小板可以从胃肠道中隔离5-HT,并将其存储或需要时释放以促进止血并将其分布到身体各个部位。因此,肠道来源的5-HT调节多种功能,包括肠运动和分泌反射血小板聚集葡萄糖稳态、免疫反应骨骼发育心脏功能

此外,血清素的生理作用受到多种蛋白质的调节,这些蛋白质调节其合成、储存、释放、再摄取和降解。血清素信号传导由至少14种不同的受体介导。

研究发现血清素传输的改变发生在许多中枢神经系统(CNS)疾病中血清素过低或血清素使用障碍与精神分裂症、焦虑症、抑郁症、成瘾、癫痫、肥胖、强迫症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的有关。因此,各种精神活性药物和药物的作用通常通过直接或间接机制涉及5-HT系统。

血清素产生和随后分解的速度之间的相对平衡是决定一个人拥有多少可用的“活性”血清素的主要因素之一。研究表明,一些补充剂能够增加血清素水平,如色氨酸,抗抑郁药物,维生素D、omega-3脂肪酸和某些益生菌,具有较强证据支持。此外,阳光照射,适当锻炼、积极思考、社交互动等也是增加血清素的重要手段。

与此同时,由于药物、补充剂或草药的组合导致也会血清素升高至不安全水平而引起血清素综合征。它可能导致意识混乱、发烧、呕心、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。任何食用改变血清素水平的产品的人都应该注意到这些症状。

然而,迄今为止,缺乏在体内相关探测这种难以捉摸的神经递质所需的有效工具。最近的技术进步,例如血清素 FSCV("阶段性"测量)和 FSCAV("环境"测量),刚刚开始揭示血清素活性对行为相关时间尺度的复杂性和影响。此外,血液高效液相色谱法也被用来测定血清素水平。

但是,血清素的变化受多方面因素的影响,其中大部分血清素是在肠道产生的。血清素肠道菌群之间存在密切关系。因此利用肠道菌群的大数据库可以帮助我们从新的角度评估血清素,尤其是肠源性血清素的变化尺度和动态,可以反映个体整体的生理状态和代谢特点

本文将探讨血清素的发现进化及其与光的作用,产生代谢,影响的生理功能和疾病,以及增加血清素水平的潜在自然方法。此外还有血清素综合征的定义,危害以及注意事项。希望本文的能够为5-HT在营养、临床医学和健康领域的应用提供一些见解。

血清素的发现

血清素存在于身体的大部分器官中,例如皮肤、肠道、肺、肾、肝脏睾丸中,以及地球上几乎所有生物体中,包括真菌、植物和动物中。血清素在系统发育上很古老,并且在植物和神经元出现之前就已进化。

根据文献,血清素的进化始于近三十亿年前单细胞生物中的前体色氨酸色氨酸合成血清素需要氧气和光。保守的血清素生物合成途径始于蓝藻、绿藻和真菌的单细胞系统,并不断进化到目前在人脑中的位置。

▸ 阳光对血清素的合成以及水平有重要影响

血清素进化分析中出现的一个重要概念是它与光的关系。从色氨酸吲哚环的光吸收特性开始,随着系统发育的进一步发展,阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。与色氨酸结合并减轻与季节性情感障碍(SAD) 相关的抑郁症的最有效的光类型是蓝光

色氨酸的光捕获特性归因于其吲哚结构。叶绿体中的色氨酸合成特别高叶绿体吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构,使其失去吲哚环结构中的一个电子,从而被氧化。叶绿体细胞器含有色氨酸合成所需的基因和酶,类似于蓝细菌中的基因和酶。水果、蔬菜和坚果中的色氨酸含量要高得多

拓展:除此之外,色氨酸产生烟酸及其所有前体。 NAD+和NADP+辅因子几乎参与细胞代谢的所有方面。从色氨酸从头合成NADH是这些辅酶比利用膳食烟酰胺或烟酸更重要的来源。在细胞核中,烟酸对于DNA修复很重要,并且色氨酸捕获光似乎是导致DNA光损伤的原因,该损伤与突变和缺乏修复的细胞死亡相关。

尽管光合作用具有营养价值,但对细胞来说却是一个主要风险。破坏光收集率和光利用率之间的平衡会扰乱光合作用,导致活性氧(ROS)的产生。如果不加以控制,活性氧会损害蛋白质功能和膜完整性,并对光合生物构成严重威胁。色氨酸产生荧光光产物,抑制培养的受精海胆卵和小鼠成纤维细胞的生长和分化。

因此,从细菌到哺乳动物的多种细胞都会受到光氧化色氨酸的损害。阳光对人体皮肤造成的损害很大程度上归因于色氨酸通过吡咯酶、犬尿氨酸和烟酸途径代谢的作用

大约于1937年从纯化浓缩的牛血清中鉴定出一种具有吲哚核的血管收缩物质,并将其命名为“5-羟色胺”(5-HT)。5-HT后来被称为“血清素”,该术语源自其衍生物“血清”及其调节血管内张力的能力。

1960年,人们发现肠道是5-HT生物合成的主要枢纽;对大鼠进行全胃肠切除术导致尿液中5-HT和主要代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)大幅减少。这一发现以及大脑中完整的5-HT水平表明,神经元5-HT生物合成独立于其肠道来源

血清素(5-HT)的代谢

▸ 血清素(5-HT)合成

人体也是从色氨酸生物合成血清素。色氨酸被色氨酸羟化酶(TPH)分解,产生前体5-羟基色氨酸(5-HTP),然后被氨基酸脱羧酶(AADC)转化为5-HT。

TPH是5-HT合成中的特异性限速酶,它包含两种亚型,即TPH1和TPH2TPH1负责外周5-HT的合成,主要在肠道肠嗜铬(EC)细胞中表达。TPH2主要表达于中枢神经系统(脑干裂齿核)和肠神经系统 。

色氨酸羟化酶(TPH)需要分子氧(O2)和四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,简写为BH4)作为共底物。该酶对亚铁(Fe2+)有绝对需求。

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Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022

拓展:

四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)是一种天然存在的营养素,简写为BH4。是参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、褪黑素、一氧化氮生物合成的酶的重要辅助因子;

四氢生物蝶呤缺乏症是一种常染色体遗传性疾病,是迄今得以确认的5000~6000种人类的罕见病之一,四氢生物蝶呤缺乏症通过对新生儿进行疾病筛查,检出高苯丙氨酸血症(HPA)后可得到进一步确诊。BH4缺乏症主要会对人的神经系统造成损害,导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。

♢色氨酸羟化酶活性影响血清素的水平

色氨酸羟化酶(TPH)是神经递质血清素 (5-HT) 生物合成中的限速酶。因此,TPH催化活性的增加或减少会导致神经元5-HT含量的相应变化

TPH需要还原蝶啶辅助因子、分子氧和非血红素铁来羟基化其底物L-色氨酸。这四个因素中任何一个的组织含量的改变都可能改变TPH活性。TPH的翻译后修饰,包括磷酸化和半胱氨酸氧化,会导致其催化活性发生显著变化

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doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00001-3

上图显示了从色氨酸合成血清素的过程。色氨酸羟化酶和一般L-氨基酸脱羧酶的作用与必要的辅助因子一起显示。血清素代谢为5-OH-吲哚醛,与生长素(吲哚醛)类似,生成过氧化氢(H2O2 )。血清素也是脊椎动物合成褪黑激素的前体。

♢肠嗜铬细胞合成全身95%的血清素

除了在CNS(中枢神经系统)中合成外,胃肠粘膜内的肠嗜铬细胞(EC细胞)合成和分泌高达95%的全身血清素,也存在胰岛、乳腺和脂肪组织中。这些细胞对化学和机械刺激做出反应,但也收集来自肠道微生物群的信号以释放血清素。

肠嗜铬细胞(EC细胞)细胞激活将血清素释放到附近细胞的间隙中。 EC细胞感知胃肠道内的餐后变化,包括pH值、营养和毒素。

EC细胞产生高浓度的血清素,而调节系统从肠道间质空间去除高水平的血清素,该调节系统抑制血清素能传递并防止血清素中毒。血清素在肠细胞中循环或隔离以去除间质血清素。肠粘膜的肠细胞通过 SERT 吸收血清素,单胺氧化酶将其分解,然后粘膜下毛细血管将血清素转运到血液中。

▸ 血清素的吸收

我们现在知道,几乎血液中的所有5-HT都由血小板携带,血小板不会产生5-HT,而是在肠道循环时吸收它。因此,血清素在肠道中分泌并被血小板吸收后,就变成了“血清血清素”

一旦5-HT被释放到固有层,它就会通过血清素再摄取转运蛋白(SERT)被上皮细胞吸收。接下来,5-HT 扩散到血流中,被血小板吸收并转运到外周靶组织。然而,血清素在体内可以通过多种方式被吸收和代谢,并且其吸收可以根据给药途径而变化。

一般来说,口服血清素不容易被吸收,因为它的活性形式很难穿过血脑屏障中枢和外周血清素库功能上彼此不同,因为它们分别控制大脑和外周区域的血清素依赖性行为。这就是为什么脑细胞必须从L-色氨酸或5-羟色氨酸(5-HTP)(L-色氨酸的副产品)产生自己的血清素。

注释:血清素再摄取过程,例如细胞X若是释放出了很多血清素,与其相靠近的细胞Y就会检测到周围血清素浓度的变化。信号发出后一段时间,细胞X会“回收”周围的血清素这个过程叫神经递质的再摄取。再摄取不仅可以减少细胞X所需要生成的血清素,更能控制细胞之间信号的的传输

▸ 血清素(5-HT)降解

过量的血清素以及大脑和肠道会通过几种不同的机制“失活”。例如,称为血清素转运蛋白的蛋白质可以有效地“清理”或“去除”(重新摄取)神经突触中的血清素,并将其带回神经元中以供重复使用,或者,释放到血液中的血清素要么被血小板吸收,要么在肝脏和肺部被单胺氧化酶(MAO-A)、乙醛和乙醇脱氢酶等酶分解(代谢)。

血清素主要被单胺氧化酶(MAO)分解代谢为5-羟基吲哚醛(5-HIA),然后被醛脱氢酶(ALDH)代谢为5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。

单胺氧化酶有两种亚型:MAOA和MAOB。前者对5-HT的亲和力较高。5-HT也可以通过芳烷基胺N-乙酰基转移酶(AANAT)代谢为N-乙酰基血清素(NAS),随后通过羟基吲哚O-甲基转移酶(HIOMT)转化为褪黑激素

此外,吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)对色氨酸、5-HTP、5-HT和褪黑激素等多种血清素通路成分的吲哚部分具有广泛的底物特异性。因此,5-HT也可以通过IDO进入犬尿氨酸途径。与抑郁症相关的血清素减少和犬尿氨酸增加与IDO活性有关。因此,除了Tph之外,犬尿氨酸途径对于调节血清素合成和可用性至关重要

▸ 血清素周转和传递的复杂性

血清素(5-HT)在体内的周转速度非常快,尽管大脑中的5-HT含量只占体内总量的很小一部分(3%~5%),但在大脑中的循环速度却非常迅速

♢血清素的周转速率非常快

研究表明,在健康的大鼠身上,5-HT的周转速率为15分钟到一个多小时。使用多室模型时,5-HT的合成、释放和降解可以被视为“后进先出”,这意味着这些过程发生得非常迅速,不到5分钟就会完成。

5-HTP是5-HT的前体,无需转运蛋白即可轻松穿过血脑屏障,并增加大脑5-HT水平,从而产生抗抑郁样作用。然而,5-HTP的快速药代动力学(在人体中的半衰期约为2小时)使其作为药物不切实际,神经药理学界将注意力转向更有效和安全的选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)。

SSRIs可以通过阻断血清素转运蛋白(SERT)提高大脑中细胞外5-HT水平,从而具有抗抑郁功能。根据临床反馈,目前SSRIs的药理潜力有限,只有三分之一的患者在治疗后情绪得到改善。因此,单独使用SSRIs抑制SERT活性可能不足以提高细胞外5-HT水平以引发大脑的抗抑郁反应,而用第二种协同药物治疗抑郁症则可以提高细胞外5-HT水平,从而超出其效果(这个不在本文讨论范围,下次有机会再讨论SSRIs与其他药物的协同互作)。

▸ 血清素(5-HT)受体

哺乳动物的受体存在巨大的多样性。有数百个血清素受体克隆,人脑至少有20个独立的5-HT受体神经元转录本。血清素与人脑中至少14种特定受体蛋白特异性结合,调节神经元中的离子通道、c-AMP 水平和激酶活性。

5-HT受体存在于身体的每个细胞中。为什么这么多,为什么分布这么大?可以推测,是由于动物体内制造和获取色氨酸的困难导致血清素利用率低。受体的功能是警告细胞环境中存在化学物质,而不去除或改变化学物质。

♢人体拥有众多的血清素受体

因此,如果化学物质供应短缺,受体分子的出现允许其作用传递到整个生物体。为了使其发挥最大效果,需要一种有效的血清素分配机制。动物的血液中含有特定的色氨酸和血清素结合蛋白,有助于将这些分子转运到特定的目标区域,例如大脑。

血脑屏障交界处的神经胶质细胞具有特殊的转运蛋白,用于浓缩色氨酸并将其递送至血清素神经元。血清素能神经元发育出长的无髓鞘轴突,可以吸收色氨酸并利用整个大脑和肠道合成血清素所需的酶。总之,色氨酸的丧失促进了高度分支、无髓鞘的神经网络和大量特定受体的形成,以最大限度地发挥血清素的作用。

迄今为止,已鉴定出14种血清素能受体,可以精确、快速地传递血清素的神经化学信息。此外,多种机制影响血清素再摄取,包括除SERT之外的其他单胺转运蛋白(例如多巴胺转运蛋白[DAT]、去甲肾上腺素转运蛋白[NET]和有机阳离子转运蛋白[OCT])对血清素的混杂再摄取。进一步强调该系统的复杂性,对血清素再摄取的显著控制是通过与SERT偶联的G蛋白的血清素自身受体实现的。

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过去了近10年。 5-HT受体的数量保持不变:14种受体亚型分为7个家族

新发现与表达5-HT受体的细胞表型的鉴定及其与其他相关神经递质和神经递质受体的共定位有关,其中一些在神经元中,另一些在神经胶质细胞或星形胶质细胞中。免疫组织化学的应用增加了有关这种共定位的新信息。许多研究都集中在与偏头痛相关的大脑区域中5-HT受体的表达。

具有相似化学结构的血清素代谢物在细胞外的浓度可能比血清素本身高出近500倍,进一步阻碍测量,表明代谢过程很复杂。快速再摄取机制与快速代谢相结合,不仅减少了血清素可检测的时间,而且一些代谢物已被证明会显著降低微电极检测探针的完整性。总之,这些情况使体内血清素的测量和理解以及最终血清素活性与行为的对应关系变得复杂。

▸ 血清素(5-HT)反馈

血清素神经元在形态、连接性、电生理参数和基因表达方面表现出相当大的多样性。血清素神经元具有多种共递质,包括GABA或谷氨酸,以及许多不同的神经肽。

这些神经元能通过相同的神经递质语言进行交流,感知并相互调节血清素的释放,形成反馈回路

反馈机制包括直接和间接的多突触途径,调节血清素系统的功能。不同区域的血清素神经元对反馈抑制的敏感性存在差异,与行为环境有关

♢血清素的反馈机制可能影响人体系统功能

反馈机制可能不是维持血清素神经元稳态的主要作用,而是控制系统功能的重要机制。反馈的改变可能与多种与血清素相关的疾病有关,血清素选择性再摄取抑制剂可能通过重新平衡不同亚群间的相互作用发挥作用。

总而言之,血清素系统内的大量反馈机制调节网络动态塑造血清素神经传递时间和空间方面发挥着关键作用。

▸ 肠道微生物与血清素合成,传递

肠道微生物群可以通过多种机制影响大脑中的血清素水平和神经传递,包括肠道中血清素的产生、SERT的调节、免疫系统相互作用、迷走神经通讯以及短链脂肪酸等代谢物的产生。

使用无菌小鼠或抗生素相关微生物群扰动进行的干预研究提供了令人信服的证据,研究使用无菌(GF)和抗生素治疗的小鼠,这些小鼠的外周5-HT水平显著降低,这种现象在正常肠道微生物定植后会逆转,表明5-HT和肠道微生物群之间的新型相互作用对于维持肠道稳态至关重要

♢肠道微生物群对合成血清素有重要影响

越来越多的证据表明,外周5-HT是宿主与微生物群相互作用的关键介质,这对于维持肠道健康至关重要。膳食色氨酸(Trp)的很大一部分要么进入犬尿酸途径,要么被肠道微生物分解代谢为吲哚;只有一小部分用于外周5-HT合成。话虽如此,肠道微生物却是宿主5-HT合成的重要介质,这一过程主要由微生物代谢物驱动,向EC细胞发出信号并促使宿主机通过TPH1生成5-HT

此外,宿主血清素能系统受到TLR2的严格调节。TLR2激活会降低5—羟色胺转运蛋白(SERT)表达和活性,而高水平的5-HT对TLR2表达产生负反馈效应。与此同时,TLR2 缺陷的小鼠表现出结肠5-HT水平和Tph1表达降低,非造血细胞(很可能是肠上皮细胞)中TLR2的激活负责肠道中5-HT的产生。这些发现与之前的观察结果一致,即Akkermansia muciniphila的外膜蛋白(Amuc 1100)通过TLR2信号传导促进5-HT生物合成

此外,多形拟杆菌和齿双歧杆菌已被证明可以通过短链脂肪酸(例如乙酸盐和丙酸盐)的作用恢复EC细胞网络,从而促进5-HT合成,并增加肠道5-HT水平

相反,胃内施用假长双歧杆菌可通过减少EC细胞数量来降低结肠5-HT水平,而鼠李糖乳杆菌GG上清液则上调结肠中的SERT表达

此外,一些细菌菌株,如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和植物乳杆菌,可以直接转化色氨酸以从头合成5-HT ,而一些葡萄球菌则表达葡萄球菌AADC(sadA)基因负责转化5-HTP至5-HT。尽管已有证据,但这些细菌中5-HT的生理功能以及这种细菌来源的5-HT是否与宿主具有任何生物学相关性仍然难以捉摸。

虽然肠道产生的血清素不能穿过血脑屏障,它会影响血脑屏障的通透性,从而导致大脑炎症。此外,肠道微生物群对迷走神经的刺激可以改变动物和人类大脑中血清素、GABA 和谷氨酸的浓度,无菌雄性小鼠实验表现出类似焦虑的行为,并改变大脑中血清素的丰度。

♢使用精神药物产生的个体副作用差异可能与肠道菌群有关

其实抗抑郁治疗精神障碍的药物包括SSRIs引起的副作用存在个体差异的事实可以用肠道微生物失调来解释。肠道血清素能神经元参与肠道蠕动的调节,这一事实可以很好解释恶心、便秘或腹泻等不良反应。

最近来自一项专门针对大鼠的氟西汀的小型临床前研究,其中体重增加伴随着某些细菌菌株(例如乳酸菌)的破坏,已知乳酸菌与体重调节有关。从临床试验和临床经验来看,一些患者似乎特别反应大,并且可能因使用SSRIs而体重显著增加 。这是否是由于个体的肠道微生物组成造成的,这也可能未来治疗领域需要关注的领域。

然而,在许多不同的精神疾病中也检测到其水平的改变。一些胃肠道功能障碍的症状可能是由于神经内分泌免疫刺激导致中枢神经系统活动失调、外周水平(肠)失调或两者(脑肠轴)的组合所致。此外,多项研究证明了5-HT在肝脏中的促纤维化作用,表明它与血小板衍生生长因子协同作用,刺激肝星状细胞增殖。

♢血清素是宿主与微生物群互作的关键介质

最近的一项研究指出大约50%的肠道来源5-HT受到肠道微生物群的调节,特别是以梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)和苏黎世杆菌属(Turicibacteraceae)为主的孢子形成细菌,对宿主肠道蠕动、止血和骨化产生下游影响。

虽然大部分肠道5-HT由肠嗜铬细胞从基底外侧分泌到周围肠道组织中,但一些肠嗜铬细胞含有的5-HT则从顶部分泌到肠腔中,这表明肠道微生物暴露于宿主-衍生的5-HT。事实上,微生物对宿主肠嗜铬细胞的影响不仅调节肠道组织和血液中的5-HT水平,而且还调节肠腔和粪便中的5-HT水平

一项新的研究表明,产孢肠道细菌(Turicibacter sanguinis)中的一种新型血清素传感器可能对宿主脂质和类固醇代谢很重要。这些发现支持了一个新兴概念,即双向信号通路可以影响细菌群落结构并对宿主生理产生影响。

为了解决粘膜血清素和肠道微生物组之间的串扰本质上是否是双向的,并可能导致细菌功能反应改变的问题,研究人员通过口服补充血清素或进行基因改造来限制血清素再摄取,他们发现粪便血清素水平的增加与肠道微生物群落结构的改变有关,特别是孢子形成细菌相对丰度的增加。生物信息学方法显示, Turicibacter属的孢子形成细菌表达蛋白质 CUW_0748,该蛋白质与哺乳动物血清素转运蛋白 (SERT) 具有序列和预测同源性,SERT 是一种膜转运蛋白,负责包括肠道在内的许多器官中血清素的再摄取和失活。

培养实验表明,细菌种Turicibacter sanguinis能够摄取血清素,而且这种作用可被选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI) 氟西汀抑制。单独使用血清素或与氟西汀联合暴露时, T. sanguinis的转录组分析产生了基因表达的强烈变化,进一步支持了血清素介导的细菌反应作用

总的来说,这些数据可能对抗抑郁药物的使用具有重要的临床意义。未来的研究将产生负责细菌对宿主血清素反应及其对宿主生理机能的后续影响的替代机制。

血清素的生理功能

血清素有助于控制不同生物群体的新陈代谢。除了中枢神经系统肠神经系统中发生的神经元交换之外,血清素还影响身体周围的组织。此外,血清素负责介导多种非神经元过程和功能,例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症

血清素通过胃肠道中的5-HT受体在分泌、血管舒张、蠕动、疼痛感知和恶心中发挥关键作用。中枢血清素在调节情绪和行为以及通过降低食欲影响整体能量平衡方面发挥着至关重要的作用。

注:几种调节中枢血清素功能的药物(例如芬氟拉明、西布曲明和氯卡色林)最初被批准并用作抗肥胖治疗,但随后由于其不良心血管和致癌作用而被撤回。

在过去的十年中,人们利用特定血清素相关基因敲除的动物模型,对外周血清素在控制全身能量代谢中的作用进行了广泛的研究。以下是汇总的一些关键的相关的健康功能

01血清素和精神健康

众所周知,脑干含有离散的含血清素(5-羟色胺,5-HT)神经元组,从尾髓质延伸到中脑头端。各种类型的血清素受体在整个大脑中分布不均匀,对目标部位的作用也不同。

血清素能神经元位于脑干中缝核,从那里它们投射到多个大脑区域并刺激多种血清素受体亚型。血清素能功能障碍与多种精神疾病有关,并且可能主要导致焦虑抑郁等负面情绪

血清素功能障碍会导致负面情绪和行为

突触内血清素的摄取受血清素转运蛋白(5-HTT)的功能和可用性的调节。血清素再摄取率的双重差异与5-HTT基因调节区域的功能多态性有关,并可能导致产生负面情绪状态的风险。

除了焦虑和抑郁等负面情绪状态外,血清素能功能障碍也可能有助于冲动行为、攻击性和过量饮酒的发病机制和维持。

脑干5-HTT可用性的增加与压力引起的血清素周转率下降相关。研究结果表明,产前和产后的压力暴露可以引起应激激素轴激活的长期改变,并可能影响血清素能神经传递。

血清素影响神经兴奋进而与一些精神疾病有关

5-HT在控制由神经网络振荡产生的节律性电活动方面至关重要,神经网络振荡是由反复兴奋和反馈以及前馈抑制的协调活动产生的兴奋和抑制平衡(E/I)之间的精确平衡决定的。血清素能功能的功能改变与多种疾病的缺陷有关,例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症和明显的癫痫症。这些病理情况与5-HT的改变及其与不同神经递质系统的相互作用相关,例如GABA、多巴胺(DA)、大麻素(CB)等。导致E/I平衡改变并影响突触可塑性。

中枢神经系统中突触5-HT可用性的增加与情绪升高和焦虑减少相关,这构成了几类广泛使用的抗抑郁药的基础,这些抗抑郁药可通过以下方式防止5-HT从突触间隙中去除:阻断血清素转运蛋白(SERT)。

有一些证据表明血清素能系统在丛集性头痛(CH)病理生理学中的潜在作用。研究数据表明,丛集性头痛(CH)的特点是血浆血清素代谢升高,这表明中枢 5-羟色胺系统可能参与丛集性头痛的发生。

血清素的神经营养作用

在脊椎动物、线虫和果蝇等动物中,存在着一类称为星形胶质细胞的支持细胞,它们可能是最早出现的用于增强血清素营养作用的次级细胞。

1957年就有人提出血清素系统是一个"营养系统"。血清素可以通过受体介导的葡萄糖利用率和营养因子释放的变化。血清素纤维可以被认为是大脑的“滴灌系统”。只要轴突完好无损,血清素就能有效地释放到整个大脑中。而在老年和神经退行性疾病中,人脑中的血清素轴突会退化

在哺乳动物中,血清素通过与神经胶质细胞的相互作用,形成了一种间接但重要的营养关系。高亲和力血清素受体已在星形胶质细胞、小胶质细胞、双极细胞和雪旺细胞等上发现。

血清素受体的激活可以促进神经胶质细胞的分化诱导神经营养因子mRNA的表达,还可以刺激星形胶质细胞释放营养因子S100。

反过来,星形胶质细胞为血清素能神经元提供色氨酸,两者之间存在密切的营养相互作用,在海马体尤为明显。

季节性情感障碍和自杀

血清素的减少会对正常的大脑稳态(结构和功能)产生严重影响,并影响一个人继续生活的愿望。令人惊讶的是,阳光对人类大脑的血清素系统具有显著的作用。

几十年前就报道了情感障碍的季节性变化,并且从有记录的历史最早时期就已经注意到了。有些北半球文化制定了特殊的节日来纪念地球上的光的最低点,并举行庆祝活动来对抗冬季的阴暗(例如农神节和冬至)。

季节性情感障碍包括秋季/冬季复发性重度抑郁发作,春季/夏季缓解,可通过血清素药物和/或光疗法有效治疗。光疗法或抗抑郁药物治疗与心理社会功能和生活质量评估的显著改善相关。

光疗法对人体血清素参数有影响。研究表明,健康受试者和非季节性抑郁症患者在重复可见光照射后,血液血清素会增加。101 健康男性的颈静脉血样显示,冬季大脑中血清素的周转率最低,并且与明亮阳光的持续时间直接相关。

通过该程序测量的血清素的产生随着亮度的增加而迅速增加。无论一年中的什么时间,在明亮的日子里,血清素水平都较高,并且血清素的含量反映了特定一天暴露在阳光下的时间——前一天的条件没有影响。在一组有季节性情感障碍病史的患者中,测量到的血浆生物蝶呤和色氨酸水平显著降低,而光疗后则升高。

蓝光可有效增加叶绿体光合作用过程中色氨酸的吸收,并且这种光可有效治疗患有季节性情感障碍的患者。正如植物叶绿体系统所提到的,在人类研究中蓝光可能是最有效的。蓝光可以抑制褪黑激素水平并有助于昼夜节律相移。当使用窄带蓝光(468nm)时,光疗法可有效显著减少 HAMD21。

有人提议,应根据有关光的神经生物学效应的新知识重新评估家庭和工作场所的照明标准。这可能被认为是一个社会为实现有利于增强普通人群血清素功能的条件而采取的第一步,也是对血清素与阳光的特殊关系的承认,这种特殊关系在地球生命之初就开始出现。

02血清素与肠道功能

外周血清素调节肠道感觉运动肠腺分泌维持肠道平衡等方面发挥着重要作用,健康状态下它不会穿过血脑屏障,影响中枢神经系统。

在人类肠道中,内皮细胞充当肠道内容物的传感器。在乙酰胆碱、腔内压力升高、低pH等一定刺激下, 肠嗜铬细胞(ECs)释放5-HT,激活肠壁内源性感觉神经元,引起肠内分泌反射和蠕动,而外源性神经元则也可被5-HT激活,引起疼痛、不适、恶心和呕吐

血清素的分泌增加会导致肠道产生不适症状

当肠道受到刺激时,5-HT增加并与外源性初级传入神经末梢的5-HT 3受体结合,使肠神经系统(ENS)和内脏传入神经高度敏感,从而产生不适、腹痛、和腹泻。还有报道称,IBS-D 患者肠粘膜中的5-HT 和 5-HT 3受体显著高于健康对照者,表明 IBS 患者的 5-HT 系统受损

在胃肠道中,血清素会引发恶心、肠道分泌和蠕动等反应,并且还与肠易激综合征等胃肠疾病有关。

例如,阿洛司琼(一种 5-HT 3拮抗剂)被证明可有效治疗伴有腹泻的IBS,而替加色罗(一种 5-HT 4激动剂)可有效治疗伴有便秘和慢性便秘的 IBS。5-HT 3拮抗剂阻断肠嗜铬细胞释放的 5-HT 对肌间神经丛固有初级传入神经元的影响,5-HT 4激动剂可引起蠕动反射。

这些作用机制可能涉及5-HT调节感觉神经传递和肠道反射运动。但这些药物的安全性存在问题,临床应用受限,需要进一步探索新的治疗靶标。此外,对肠嗜铬细胞5-HT作用的认识也需要重新审视。

5-羟色胺是一种肠神经系统生长因子

5-羟色胺(5-HT)不仅是肠神经系统(ENS)中的重要神经递质,也是ENS发育所需的关键生长因子。5-HT能够促进神经嵴源性前体细胞的分化和新神经元的生成,对ENS的出生后生长和维持至关重要。

缺乏神经元5-HT合成酶TPH2会导致ENS神经元数量显著降低,表明5-HT在ENS正常发育中的关键作用。此外,环境刺激可能通过改变5-HT能神经元的活动,从而对ENS的结构和功能产生持久影响,这为理解肠易激综合征等胃肠道功能障碍的发病机制提供了新线索。

血清素促进肠粘膜生长

肠神经元中的5-HT不仅影响肠粘膜的生长和维持,也影响ENS的生长和维持。缺乏5-HT再摄取转运蛋白SERT的小鼠,其肠粘膜生长和细胞增殖明显增强,因为SERT负责5-HT的失活。给予选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)也会产生类似效果。这种作用主要是通过神经元5-HT而非肠嗜铬细胞5-HT介导的,因为删除TPH2(神经元5-HT合成酶)会减弱SERTKO小鼠的效果,而删除TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)则不会。

5-HT 2A受体阻滞剂和乙酰胆碱拮抗剂都可以抑制SERTKO或SSRI增强肠粘膜生长的效果,表明这种作用是通过5-HT 2A受体介导的,而该受体主要表达在粘膜下胆碱能神经元上。这些神经元为上皮细胞提供神经支配,可能是促进粘膜干细胞/增殖细胞增殖的关键机制。

肠嗜铬细胞衍生的5-羟色胺与肠道炎症

缺失5-HT再摄取转运蛋白(SERT)会延长和增强粘膜中5-HT的作用,加重TNBS诱导的结肠炎和IL-10缺失相关的结肠炎。这是因为肠细胞通常表达SERT,缺失SERT会放大肠嗜铬细胞释放的5-HT的作用

增强5-HT的作用会增强炎症,表明5-HT具有促炎作用。实验证实,这种促炎作用依赖于肠嗜铬细胞分泌的5-HT,因为缺失TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)可以保护肠道免受炎症

肠嗜铬细胞分泌的5-HT可以刺激树突状细胞上的5-HT 7受体,启动先天免疫反应,最终导致适应性免疫反应和肠道炎症。免疫系统的许多效应细胞也表达5-HT受体并对5-HT有反应。

相反,缺失TPH2(神经元5-HT合成酶)会增加炎症的严重程度,表明神经元5-HT具有抗炎作用,可能通过保护ENS免受炎症的神经毒性作用。

因此,5-HT在肠道中可以同时发挥"剑"(促炎)和"盾"(抗炎)的作用,平衡对肠道健康非常关键肠嗜铬细胞分泌的5-HT在肠道炎症发生和发展中起关键作用。

血清素受体及其在胃肠道中的功能

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Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022

重点:血清素与肠脑轴

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胃肠道和中枢神经系统通过称为脑肠轴的通讯途径连接。该路径允许信息双向流动。在这个网络的起点和终点,血清素作为神经递质发挥着关键作用

一项研究评估了Akkermansia muciniphila及其细胞外载体(EVs)对小鼠结肠和海马血清素能系统相关基因的影响,对Akkermansia muciniphila进行干预4周,观察结肠、海马和血清中的血清素水平通过ELISA测量小鼠以及人结肠癌细胞(Caco-2)的细胞活性。结果显示,通过肠-脑轴的血清素信号传导/代谢可能被考虑用于改善血清素相关疾病的新治疗策略

在最近的一项研究中,衍生的齿双歧杆菌(B.dentium)已被用来调节哺乳动物的血清素能水平和肠脑轴,结果显示与齿状双歧杆菌相关的小鼠粪便中乙酸盐增加,研究结果表明齿状双歧杆菌和细菌代谢物乙酸盐是能够调节多个宿主组织中血清素能系统的关键组成部分,并与成人行为的功能变化相关。

下表显示了对益生菌补充剂通过肠-脑轴改善血清素信号传导的系统评价:

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doi.org/10.1002/fsn3.3826

03血清素和心血管功能

血清素被认为是一种重要的循环激素因子,它通过直接作用于心脏细胞或通过刺激心脏的化学敏感神经而与正常心血管功能有关。

类癌肿瘤患者血清素水平升高

类癌肿瘤(一种罕见的缓慢生长的癌症)患者心血管系统中的血清素活性水平升高,这与心律失常等某些症状有关,从而导致血流阻塞和瓣膜纤维增生

类癌瘤又称类癌,是一组发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物,其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌5-羟色胺(血清素)、激肽类、组织胺等生物学活性因子,引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等。

此外,据报道,暴露于显著升高的血清素水平(无论是由于高浓度的 5-HT 本身,还是用高水平的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 处理)的小鼠胚胎在许多不同的部位都表现出异常生长

血清素控制血管平滑肌的收缩

血清素被认为负责控制全身血管平滑肌细胞的收缩——这些肌肉细胞在整个循环系统中尤为突出,它们负责通过收缩或扩张血管来控制血流。据信,“S2”型血清素受体在这一功能中发挥着关键作用。

事实上,对血清素(5-HT)的一些最早的科学研究是由于它的血管收缩作用——通常直到后来它的其他生理和心理作用才变得明显。

例如,动物研究报告称,静脉注射血清素可以引起心血管系统的多种反应,导致血压升高或降低,具体取决于它在体内活跃的位置和时间。

血清素还可以通过其他“间接”机制来控制血压,例如通过放大其他血管活性物质(如NET、血管紧张素II和组胺)的反应。

04血清素和睡眠

血清素系统血清素(5-HT)是睡眠和清醒时大脑的关键调节剂/递质,中缝背侧(DR)和中缝(MR)是脑干的主要含5-HT核团,为前脑提供广泛的血清素能神经支配。这些中缝核涉及多种高阶功能,尤其是睡眠和意识。

血清素可用于调节睡眠和清醒

中缝背侧和中缝与脑干、下丘脑、视前区以及对清醒和睡眠至关重要的皮质结构具有相互联系。虽然血清素能DR/MR细胞的电生理学特性表明其在唤醒/觉醒中发挥作用,但血清素能传递的多样性(部分与5-HT受体的异质性相关)表明5-HT也可用于调节睡眠

现在新出现的证据表明,5-HT DR 神经元是复杂神经回路的关键组成部分,其中(1)DR对前脑发挥兴奋作用,部分由来自外侧下丘脑的食欲素输入驱动;(2)DR在清醒时抑制腹外侧视前区(VLPO)的睡眠活跃神经元;(3)DR 与对睡眠压力做出反应的神经元相互作用,因此与腺苷一起,可以通过VLPO 神经元亚群的 5-HT 兴奋将生物体从清醒状态转变为NREM 状态;(4)DR/MR 在快速眼动(REM)睡眠中发挥着许可作用,因为它们在REM期间的虚拟沉默会抑制REM活跃神经元,从而触发REM睡眠状态

05血清素和骨骼生长、发育

血清素受体已在所有主要类型的骨细胞(成骨细胞、骨细胞和破骨细胞)中被发现。最近的数据表明,肠道来源的血清素可能介导低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白的骨骼效应

一些证据表明,使用SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)(可增加全身血清素水平)可能与骨量减少、骨质流失增加骨折风险增加有关。

血清素过高会导致骨量减少、骨质流失增加

LRP5(LDL受体相关蛋白5)在成骨细胞和肠嗜铬细胞中表达,是Wnt信号的辅助受体。LRP5抑制肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶(TPH1)的表达,从而降低5-HT的分泌,导致血液和血小板中5-HT水平下降。

成骨细胞表达5-HT 1B受体,可直接响应循环中的5-HT,抑制成骨细胞增殖。因此,肠嗜铬细胞5-HT生物合成的降低,最终导致成骨细胞增殖增加,骨量增加。

而抑制肠道TPH1可增加骨量,说明使用不穿过血脑屏障的外周TPH抑制剂可能是一种治疗骨质疏松症的有效方法。

注:与外周5-HT的促骨作用不同,中枢5-HT通过抑制交感神经活动而抑制骨量增长。

总之,肠嗜铬细胞分泌的5-HT具有内分泌激素的作用,在调节骨代谢中发挥重要作用。这为开发新的治疗骨疾病的靶向药物提供了新思路。

06血清素和肝脏功能

除了对骨骼代谢的影响,肠嗜铬细胞分泌到血液中的5-HT还对肝脏再生产生作用。

在肝脏中,5-HT作为一种生长因子,可促进部分肝切除后的肝脏再生。肝脏再生的能力与血小板携带5-HT的数量直接相关。

血清素有助于推动肝脏再生

5-HT可激活肝细胞表面的5-HT2受体,从而促进肝细胞的增殖和DNA合成推动肝脏再生

缺乏色氨酸羟化酶1(TPH1)的小鼠,其肝脏再生能力受损,证实了肠嗜铬细胞来源的5-HT在这一过程中的关键作用。

总之,肠嗜铬细胞分泌的5-HT通过激活肝细胞上的受体,发挥了促进肝脏再生的内分泌功能。这为利用5-HT调节肝脏损伤后的再生提供了新的治疗思路。

07血清素和葡萄糖代谢

禁食期间,内源性葡萄糖产生脂肪分解增加,而葡萄糖摄取降低。这由激素(胰岛素、胰高血糖素等)和自主神经系统协调调节。

进食后,代谢转向合成代谢状态,胰岛素增加抑制内源性葡萄糖产生,促进肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取

血清素可以提高胰岛素敏感性

下丘脑、脑干和皮质边缘区域参与葡萄糖感应,形成复杂的神经元网络,调节机体能量代谢。5-HT可通过中枢和外周机制影响葡萄糖代谢,包括调节胰岛素和胰高血糖素分泌

5-HT1D和5-HT2A受体介导的作用可抑制胰高血糖素分泌,从而改善高血糖。5-HT可通过促进肌肉葡萄糖摄取和糖原合成来提高胰岛素敏感性

此外,胰腺β细胞具有合成5-HT的机制,因为人类胰岛中存在编码关键酶色氨酸羟化酶(TPH)和芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)的基因。

血清素会减少胰高血糖素分泌

5-HT1D和5-HT2A受体亚型也存在于胰腺α细胞中,表明5-HT在胰高血糖素分泌中发挥着额外作用。事实上,在人类胰岛中,研究表明5-HT会减少胰高血糖素分泌

在体内,5-HT1D受体激动剂舒马普坦降低了人体胰高血糖素水平。从机制上讲,葡萄糖诱导邻近β细胞分泌5-HT,通过5-HT1F 受体降低α细胞中的环 AMP水平,并抑制胰高血糖素分泌

与此一致,5-HT1F 受体的药理学激活减少了糖尿病小鼠的胰高血糖素分泌和血浆葡萄糖。据推测,α细胞的血清素控制受损可导致高胰高血糖素血症,从而导致高血糖。因此,5-HT1F 受体激动剂可能是治疗糖尿病等高血糖疾病的一种有前途的治疗方法。

08血清素和食欲、肥胖

5-羟色氨酸(5-HTP)被认为与主要饮食失调(例如厌食症)相关的许多心理和行为症状有关。由于这些原因,一些研究人员建议补充色氨酸可能有潜力治疗厌食症

色氨酸是血清素的前体,也是一种只能在饮食中获得的必需氨基酸,因此,过度的饮食限制可能会导致大脑5-HT储存减少。血清素作用于多个大脑部位来调节进食行为,包括脑干中的多个核团、下丘脑亚区域(例如弓状核和室旁核)以及中皮质边缘多巴胺系统。

血清素调节饱腹感从而影响食欲

血清素和含下丘脑肽的细胞之间以及与缩胆囊素和其他肽之间存在重要的相互作用。血清素在行为水平上具有多种影响,其范围从调节短期饱腹感和饱足感以响应胃扩张和肠道营养素的存在,到调节奖赏和由条件线索引起的行为反应。

对血清素系统在控制食欲和摄食中的作用的大部分了解是从20世纪70年代到90年代初使用血清素释放剂和再摄取抑制剂芬氟拉明进行的研究中发展起来的,最初使用外消旋dl-芬氟拉明,后来使用更有效的异构体d-芬氟拉明。事实上,直到1997年,芬氟拉明因与瓣膜性心脏病相关而被撤回作为抗肥胖治疗药物,它一直是研究支持食物摄入和饱腹感的血清素机制的典型化合物。

d-芬氟拉明通过增加这些受体的5-HT可用性来间接减少食物消耗,而不是直接刺激突触后受体。然而,在大鼠中证明,d-芬氟拉明在服用一定剂量后仍然能够减少食物摄入量,并阻断 d-芬氟拉明增加下丘脑内侧区域 5-HT 传输的能力。这些发现清楚地表明d-芬氟拉明对5-HT受体有直接作用。

细胞外血清素水平升高通常会导致食物摄入量

减少,反之亦然

大脑中血清素能神经元的活动增强通常会导致食物摄入量减少和体重减轻,但也有其他研究报告了一些例外情况。据推测,大脑中5-HT容量传输通常会减少食物摄入量,因为一方面,5-HT水平升高会引起吞咽不足,另一方面,5-HT水平降低会导致食物摄入量增加,即食欲亢进。

事实上,通过脑血管内注射5,7-二羟色胺(血清素能神经元的神经毒素)或对氯苯丙氨酸(通过抑制5-羟色氨酸羟化酶减少5-HT合成)诱导的5-HT 水平降低,可诱导喂食大鼠的食欲亢进

一些研究人员指出,某些神经元群释放到大脑中的血清素量似乎很大程度上取决于食物摄入量。这导致了这样的假设:血清素系统可能在食欲和饮食行为的调节中发挥着至关重要的作用——尽管这种潜在功能的确切性质尚不完全清楚。

在大脑中,自主神经和随意神经系统中的血清素能系统会导致饮食不足和过量。

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doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00028-1

药理学和遗传学之间的合作关系:特定血清素受体有助于减少和增加食物摄入量

大量药理学研究,无论是否结合使用 5-HTR KO 小鼠,收集的证据表明5-HT容量传输通常有助于减少食物摄入通过大脑特定区域的特定 5-HTR,破译了饮食行为的一些细胞内基础。

一些初步证据表明,碳水化合物的摄入尤其可能会影响血清素——可能是通过与胰岛素分泌相关的机制发挥作用。其他大量营养素,例如蛋白质,似乎没有这种作用,这表明这种作用可能特定于某些类型的营养素或食物。

血清素调节外周其他激素进而影响能量代谢

现在越来越多的证据表明外周血清素作为一种能够调节外周代谢的激素具有明显的作用。与经典的禁食激素胰高血糖素类似,由于肠道Tph1表达上调,循环 5-HT 因禁食而显著升高。禁食期间,5-HT 有效促进脂肪细胞的脂解作用,从而为肝糖异生提供底物,而5-HT也显著上调这一过程。

另一方面,肠道来源的5-HT还可以通过降低敏感性激素的激活,抑制白色脂肪组织的褐变和棕色脂肪组织的产热过程,从而有效地减少能量消耗。并减少负责产热的解偶联蛋白1的表达。因此,肠道来源的 5-HT 通过增加短期能量可用性和促进长期能量保存,在驱动对营养缺乏的多种生理适应方面发挥着关键作用。

矛盾的是,在肥胖条件下,循环5-HT水平也会升高。肥胖人类和啮齿动物高脂肪饮食后,循环和肠道来源的5-HT水平会升高。外周 5-HT 调节胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌,高脂饮食导致外周5-HT水平增加,通过肝脏中脂肪储存的增加导致肝脂肪变性。

肠道5-HT的药理学或遗传减少可预防饮食引起的肥胖、肝脂肪变性和葡萄糖不耐受,说明肠道来源的5-HT升高在驱动代谢功能障碍中的致病作用。在人类肥胖中,EC细胞的密度和TPH1的表达都会增加 ,但驱动这种变化的机制仍然未知。

09血清素代谢在癌症中的作用

先前的文献表明,5-HT及其受体升高可能作为一种有效的营养物质、促有丝分裂和抗凋亡因子,然而还可能促进致癌进展。文献进一步证明5-HT受体在许多癌症类型中表达,包括结直肠癌(CRC)、胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌,它们促进肿瘤细胞的生长和存活

多种肿瘤中血清素水平较高

较高的全身5-HT水平存在于多种肿瘤中,并且与肿瘤复发和不良生存密切相关 。肿瘤细胞和正常细胞对5-HT刺激有不同的反应。 5-HT促进CRC细胞增殖,但不增加正常结肠隐窝细胞的有丝分裂率。正常结肠隐窝的增殖受到自主神经和内分泌调节,而结肠癌细胞的分裂仅需要内分泌信号传导

在人胆管癌组织中,TPH1表达增加和MAOA表达减少促进5-HT的分泌。通过抑制5-HT1A、2A、2B、4和6或TPH1可以特异性逆转分泌

血清素水平会影响肿瘤血管生长

5-HT也是肿瘤血管生成中有效的血管生成因子。低浓度的5-HT在体外可诱导内皮细胞增殖、迁移和管形成,体内血管生成通过5-羟色胺受体依赖于TR3/Nur77,而与血管内皮生长因子A(VEGF-A)无关。人体内大部分5-HT储存在血小板中。在肿瘤微环境中,血小板聚集导致5-HT大量释放,促进肿瘤微血管的形成

此外,5-HT阳性细胞的存在与较高的微血管密度和VEGF表达相关。在肿瘤发生过程中,肿瘤微环境中 VEGF(一种血管生成介质)的释放促进了血管生长的增加和异常血管重塑。

在TPH缺陷小鼠的结肠癌同种异体移植物中,与野生型小鼠相比,微血管密度降低。TPH 缺陷小鼠中 VEGF 和 VEGFR2 的表达相似,但基质金属蛋白酶12 (MMP-12) 和血管抑制素的表达较高。

MMP-12可以将纤溶酶原裂解成血管抑制素,血管抑制素是一种内源性血管生成抑制剂。小鼠的肺癌和黑色素瘤的同种异体移植物也比野生型小鼠小,这可能是由于eNOS浓度降低(导致血管舒张)以及肿瘤生长的血液补充不足所致。然而,有研究报道5-HT作为血管收缩剂,可以通过选择性地收缩肿瘤小动脉来抑制结肠癌的生长。

近年来,5-HT与肿瘤浸润免疫细胞之间的关系也被揭示。例如,5-HT通过激活5-HTR来抑制TNF-α和IL-1β的释放。在单核细胞/巨噬细胞中,5-HT调节细胞因子的分泌并介导中性粒细胞募集和T细胞激活

血清素过量综合症:症状、原因和治疗

与身体和大脑中的其他生物活性物质一样,血清素水平需要精心平衡,以维持整体健康的最佳状态。

但是人们常常错误地认为“更多”总是“更好”,而事实并非如此!举例来说,血清素水平升高可能导致血清素综合症,这是一种可能致命的严重疾病

此外,血清素水平升高有时会使其他已有疾病(例如强迫症)的症状恶化

血清素综合症是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。它可能导致意识混乱、发烧、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。虽然有点罕见,但血清素综合症是一种严重的疾病,任何食用改变血清素水平的产品的人都应该意识到这一病症。

▸ 什么是血清素综合症?

当人的系统中血清素过多时,就会出现血清素综合症——无论是由于过量服用一种药物,还是由于组合使用多种药物来增加血清素水平。这可能非常危险,并会导致许多严重的并发症,从轻度(意识模糊、腹泻、颤抖)到严重(谵妄、癫痫发作、昏迷)。

尽管有些人可能更容易患血清素综合症,并且严重程度可能有所不同,但任何血清素水平升高的人都会出现症状。即使服用一剂改变血清素的药物也可能导致血清素综合征。

警告:血清素综合症是一种潜在的致命疾病,需要紧急治疗。如果您使用过精神活性药物/草药/补充剂并注意到下述任何症状,请尽快寻求医疗帮助。

▸ 症状

由于血清素会激活全身的许多受体,因此血液中过量的血清素会产生广泛的影响。这些症状从轻微到危及生命不等。

大脑中血清素过多会导致:

困惑

搅动

对刺激的敏感性增加(高度警惕)

焦躁不安

焦虑

发烧

对心脏和血管的影响包括:

心率过快

血压飙升

通过作用于肠道,过量的血清素会导致 :

腹泻

恶心

呕吐

它还可能导致:

出汗过多

肌肉痉挛或肌张力增加

瞳孔扩张

发抖

震颤(有节奏的颤抖)

危及生命的症状包括:

谵妄

代谢性酸中毒

横纹肌溶解症(肌肉组织分解,释放有毒蛋白质)

体温极高(超过41°C)

昏迷

血清素综合征最明显的症状可能是重复的、不自主的肌肉收缩。

♢症状会持续多久?

症状通常在服用改变体内血清素水平的药物后6至8小时出现,并且症状非常严重。如果治疗得当,轻微症状通常会在24-72小时内消失,但可持续长达3天。更严重的病例需要住院治疗,并且可能需要更长的时间才能康复。

♢长期影响

血清素综合征症状的持续时间完全取决于违规药物在您的系统中停留的时间。一旦治疗得当,一般不会产生长期影响。然而,如果不及时治疗,严重的血清素综合征可能会导致死亡。康复后,重新评估所有当前药物以防止血清素综合征再次发生非常重要

▸ 血清素综合症的原因

影响血清素水平的多种药物和补充剂之间的相互作用是导致血清素综合征的最常见原因。

♢非处方药和处方药

1) 抗抑郁药和抗焦虑药

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药(TCA)是治疗抑郁和焦虑的常用药物。它们通过延长大脑中血清素的活性来发挥作用。

最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括:

西酞普兰(Celexa)

艾司西酞普兰(Lexapro)

氟西汀(百忧解)

帕罗西汀(Paxil、Pexeva)

舍曲林(左洛复)

维拉佐酮(Viibryd)

氟伏沙明(Luvox)

文拉法辛(Effexor)

氯米帕明(Anafranil)

丙咪嗪(托法尼)

沃替西汀(Trintellix,Brintellix)

2) 单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)是用于帮助治疗各种情绪障碍和帕金森病的药物。它们通过阻断单胺氧化酶发挥作用,单胺氧化酶会分解大脑中发现的几种神经递质,包括血清素。这会产生更多的血清素来作用于大脑。

滥用 MAOIs 或与其他增加血清素的药物联合使用可能会导致血清素综合征。这些包括但不限于:

司来吉兰

联非美烷

吗氯贝胺

吡林多(吡拉齐多)

托洛沙酮(胡莫酰)

利奈唑胺(Zyvox)

3) 抗生素

利奈唑胺是一种抗生素,常用于治疗对其他抗生素(如链球菌、VRE 和 MRSA)耐药的细菌感染。利奈唑胺还可以稍微阻断血清素的分解(通过阻断 MAO)。

4) 偏头痛药物(曲普坦类药物)

曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体,并存在发生血清素综合征的风险,特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。

他们包括:

阿莫曲坦(Axert)

那拉曲坦(Amerge)

利扎曲普坦(Maxalt)

舒马曲坦(Imitrex)

佐米曲普坦(佐米格)

5)阿片类药物

目前用于缓解疼痛的阿片类药物处方和阿片类药物滥用呈上升趋势。一些阿片类药物可以延长血清素的作用(通过阻止再摄取),从而导致大脑中产生更多的血清素。阿片类药物可引起血清素综合征,尤其是与其他改变血清素的药物联合使用时。

阿片类药物包括但不限于:

曲马多

哌替啶

美沙酮

芬太尼

吗啡

他喷他多

6) 丁螺环酮 (Buspar)

丁螺环酮通常用于改善焦虑,并与其他抗抑郁药联合治疗情绪障碍。它激活血清素受体。过量单独使用或与其他抗抑郁药联合使用可能会导致血清素中毒。

7) 治恶心药物

甲氧氯普胺 (Reglan) 通常用于治疗胃部问题,如胃灼热、恶心、呕吐和消化不良。据报道,有两例患者因联合服用甲氧氯普胺和抗抑郁药而导致血清素综合征。

任何与血清素受体相互作用的恶心药物都会增加血清素综合征的风险。示例包括:

格拉司琼(Kytril,Sancuso)

昂丹司琼(Zofran)

8) 右美沙芬

右美沙芬是一种止咳药,存在于许多非处方药中,例如 Robitussin、Delsym、NyQuil 和 Dimetapp。右美沙芬可以延长大脑中血清素的作用(阻止再摄取)。

在一份病例报告中,一名 63 岁的抑郁女性在服用右美沙芬-异丙嗪止咳糖浆与抗抑郁药艾司西酞普兰 (Lexapro) 组合两周后出现了血清素综合征 。

9) 过敏药物

在一项案例研究中,一名患者服用曲马多治疗颈部疼痛并联合苯海拉明治疗季节性过敏后出现血清素综合征。

♢草药和补品

1) 圣约翰草

圣约翰草是一种草药,几个世纪以来一直被用来治疗抑郁症,其疗效已得到临床证明。然而,圣约翰草可以与许多药物(包括 SSRI)产生负面相互作用,这些组合可能会导致血清素综合征。

2) S-腺苷-L-蛋氨酸 (SAM-e)

在多项试验中, SAMe改善了抑郁症状,也改善了对传统SSRI药物无反应的患者的抑郁症状。SAM- e可以显著提高血清素的产生,因此理论上,如果大剂量服用或与其他药物联合使用,可能会带来患血清素综合征的风险。

3) 人参

临床试验表明,人参可以降低更年期女性的抑郁症。它会增加大脑中的血清素(尤其是海马体),但是当大量服用或与影响血清素水平的其他药物联合使用时,会带来患血清素综合征的风险。

4) L-色氨酸

L-色氨酸直接增加血清素的产生。如果服用剂量过高,或与另一种增加血清素水平的药物(例如单胺氧化酶抑制剂,MAOI)联合使用,则存在发生血清素综合征的潜在风险。

♢食品

食物引起的血清素综合症的可能性极小,因为以标准量摄入时,这些食物中的活性化合物含量相对较低。然而,重要的是要了解哪些食物有可能增加血清素水平,尤其是与血清素药物结合使用。

1)姜黄(姜黄素)

姜黄含有高含量的姜黄素,在临床试验中已被用于改善人类患者的情绪。在小鼠中,姜黄素会增加血清素水平,在服用其他增加血清素的药物时应谨慎使用。

2) 藏红花

在多项临床试验中,与服用SSRIs类似,藏红花可以减轻患者的抑郁症。对大鼠的研究表明,藏红花与血清素系统相互作用,因此它可能会影响血清素综合症 。

3)富含色氨酸的食物

当有血清素综合症的风险时,应避免食用色氨酸含量高的食物,因为色氨酸会直接增加血清素的产生。这些包括火鸡、鸡肉、大豆、鸡蛋、南瓜子、花生和一些奶酪。

血清素低时增加血清素的措施

一些精神疾病——例如抑郁症,与大脑中异常的血清素活动有关。由于这些联系,研究人员非常关注研究针对血清素系统的不同方法(通常是为了提高血清素的水平或整体活性)。

最著名和最广泛使用的抑郁症治疗方法之一,选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)显著增加整个大脑的血清素水平(具体来说,通过防止神经元突触“清除”血清素,从而使其对整体大脑活动产生更持久、更强的影响)。

然而,SSRIs仍然有几个相当大的缺点。其一,许多抑郁症患者对此没有成功的反应。其次,即使对这些药物治疗有反应的患者,SSRIs 也经常会引起许多明显的副作用,包括恶心、皮肤反应、体重增加、睡眠障碍和性功能障碍。此外,来自动物研究的一些初步证据表明,长期使用 SSRI 可能会加重潜在的血清素缺乏症

由于这些原因,一些人不愿意依赖药物治疗,而更愿意尝试非化学治疗

在下面的部分中,我们将讨论一些已提出的可能增加血清素水平或活动的各种生活方式、饮食和基于补充剂的方法。然而,请记住,这些背后的科学大多仍处于初步阶段,并且这些生活方式策略或补充剂均未获得正式批准用于治疗抑郁症或任何其他精神或医疗状况。

这些只是补充方法,这意味着虽然它们可能有助于支持和增强传统治疗的有效性,但仅靠它们可能还不够。与往常一样,在采取本文讨论的任何“补充”策略之前,请务必先与你的医生讨论任何重大的生活方式、饮食或其他变化!

▸ 生活方式和行为因素

已经确定了几种可能影响大脑中血清素系统的行为方法和其他生活方式因素。

1)锻炼

锻炼对生理和心理健康有多种显着益处,包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。

例如,一些人类研究报告称,从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加,并且如果保持良好的运动习惯,这种增加可能会持久

如果可能的话,户外锻炼可能会更有益。例如,阳光照射与血清素水平升高有关,这反过来又可能转化为整体情绪的改善

2)积极情绪诱导

一些证据表明,像听积极的音乐这样简单的事情,或参与其他愉快的经历,如在大自然中散步,可能会对大脑的血清素水平产生影响。

一项针对20名健康受试者的研究报告称,听愉快的音乐可以短期提高他们的血清素水平,并改善他们的情绪。此外,参加自然散步、冥想和按摩等有趣的活动都可能对血清素水平和整体情绪产生潜在的有益影响。

然而,值得注意的是,这些“情绪诱导”效应也可能产生相反的效果:例如,据报道,听“消极”或“不愉快”的音乐和其他刺激会降低人的情绪。

3)社交互动

一些证据还表明,积极的社交互动也可能对血清素水平和情绪产生潜在的有益影响。

例如,据报道,一个人经历的积极的面对面社交互动的数量与血清素水平有很强的相关性

4)健康的睡眠习惯

毫不奇怪,睡眠对于大脑和整体心理健康非常重要。据报道,拥有健康且均衡的睡眠时间表对于维持整个大脑的血清素平衡非常重要。据信,造成这种情况的至少部分原因是大脑在睡眠期间产生并释放大量的血清素

相反,睡眠不足会使血清素受体“脱敏”。反过来,这可能会扰乱大脑血清素系统的整体活动——睡眠不足甚至与抑郁症可能性增加有关。

▸ 饮食因素和补充剂

除了上述一些与生活方式相关的和其他“基于行为”的技术之外,研究人员还确定了许多饮食因素基于补充剂的方法,它们也可能对一个人的血清素总体水平产生影响。

然而,值得注意的是,这些补充剂的功效仍然“没有足够的证据”,并且需要在健康人群中进行更多的后续研究来证实它们的效果。与往常一样,请务必先与您的医生讨论任何饮食改变或新的补充剂,因为这是避免与其他生活方式或健康相关因素发生任何潜在负面相互作用的最佳方法。

考虑到所有这些要点,研究表明以下一些补充剂可能有助于增加血清素并支持情绪平衡

1) L-色氨酸和5-HTP

在体内,血清素是由5-HTP制成的,而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此,从理论上讲,增加这些“组成部分”(代谢前体)中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加

有限的研究表明,服用 L-色氨酸可能会提高血浆血清素水平,并可能改善缺乏血清素的人的某些认知、运动或肠道问题

2)益生菌

在消化道中,益生菌恢复肠道微生物组影响肠脑轴。肠道细菌的重要性之一是因为它们产生大量的色氨酸,而色氨酸是用来制造血清素的。一些研究表明,帕金森病等神经系统疾病与肠道细菌多样性较低或较少有关。

根据一项研究,据报道,为期8周的益生菌疗法(2.0x10^9 CFU/g瑞士乳杆菌和2.0x10^9 CFU/g长双歧杆菌)可增加110名抑郁症患者的色氨酸水平。理论上,增加色氨酸可以增加血清素的产生

同样,一项动物研究报告称,给予大鼠14天的益生菌(婴儿双歧杆菌)可提高血液色氨酸水平

3)维生素D

维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。然而,补充剂的益处尚不确定。

维生素D会激活一种酶,将色氨酸转化为血清素。因此,增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平,从而有可能支持心理健康。

4) Omega-3 脂肪酸

虽然维生素D有助于神经元产生血清素,但omega-3多不饱和脂肪酸 EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)和ALA(α-亚麻酸)可能有助于神经元释放血清素,并提高其整体活性(例如例如通过增加血清素受体的敏感性)。

在一项针对大鼠的动物研究中,低水平的omega-3脂肪酸——特别是α-亚麻酸(ALA)——与较低的血清素活性有关。相关地,DHA缺乏与仔猪大脑血清素水平降低有关。

在另一项动物研究中,几组怀孕的老鼠被喂食缺乏或富含α-亚麻酸的饮食。研究发现,与富含ALA饮食的大鼠相比,缺乏ALA饮食的大鼠前额叶皮层中的血清素水平降低了 65%,这进一步表明 omega-3 脂肪酸与血清素水平及整体健康之间存在潜在联系。

5) B族维生素

身体需要维生素B6来从其前体(例如5-HTP)产生血清素(具体而言,维生素B充当酶辅因子)。此外,维生素B12和叶酸(维生素B9)都是叶酸循环所必需的,叶酸循环有助于将色氨酸转化为血清素

几种不同的B族维生素(包括B6、B9和B12)被认为对于血清素的产生和释放至关重要。在一些初步研究中,维生素缺乏症与认知结果不佳有关,尽管补充这些维生素是否对健康人类使用者具有直接的心理健康益处尚未完全确定。

6) 锌

根据一些早期研究,一些科学家认为锌可能靶向并激活血清素受体。根据对17项观察性研究数据的一项荟萃分析,据报道,与非抑郁个体相比,抑郁个体的血锌水平较低,这可能暗示了血清素相关机制

另一项针对37名重度抑郁症患者的研究显示,连续12周每天补充25毫克锌可减轻抑郁症状。除了直接补充外,膳食锌还可以通过红肉、牡蛎、螃蟹、全谷物等几种常见食物获得。

7) 镁

研究人员推测,镁补充剂可能会通过增加大脑中血清素的可用性(减少再摄取)来提高血清素水平

例如,根据一项初步研究,60名被诊断为轻度至中度抑郁症的患者每天补充500毫克镁(氯化镁)8周,可显著改善抑郁症状。据报道,这种镁治疗对焦虑症状也有显著的效果。

8) 肌醇

来自细胞和动物研究的一些早期证据表明,“类维生素”化合物肌醇可能会增加血清素受体的敏感性 。

由于其与大脑血清素系统的相互作用,一些研究人员提出,肌醇的作用可能类似于常见的血清素靶向抗抑郁药物(例如选择性血清素再摄取抑制剂 SSRI)。

根据一项针对30名患有经前综合症相关情绪障碍症状的女性的研究,据报道,在六个月经周期(约6个月)内使用肌醇治疗可减轻情绪症状并改善整体情绪

虽然其中一些早期发现很有希望,但仍需要更多的研究来证实这些对人类的影响。

结语

中枢血清素功能障碍与多种临床疾病的焦虑感、威胁感和不安全感增加有关。患有重度抑郁症和酒精依赖的患者中,焦虑与血清素转运蛋白可用性降低直接相关。由于威胁感和不安全感与特定性别的行为模式和荷尔蒙调节相互作用,冲动攻击可能是血清素能功能障碍的次要相关因素。在强迫症中,血清素周转率的增加而不是减少可能会干扰丘脑“噪声过滤器”和逆转学习期间的眶额功能,从而导致额-纹状体-丘脑神经回路过度激活和行为不灵活。

血清素功能障碍可能是由发育早期的社会压力因素引起的,并且似乎可以调节青少年和成年人以及非人类灵长类动物对压力和镇静药物。第一项表观遗传学研究表明,DNA 甲基化的改变可能导致五羟色胺转运蛋白基因(5-HTT) mRNA 转录减少,从而减少中枢血清素转运蛋白的表达。血清素系统的药物遗传学还需要考虑各种基因,尤其是 5-HTT、色氨酸羟化酶 2(TPH2)和A 型单胺氧化酶(MAO-A) 的基因,所有这些基因证明了功能上重要的多态性,并且发现或可能影响血清素的突触活性。这些超出了本章的范围,尽管读者需要记住它们与此处描述的血清素受体药物遗传学相互作用的潜力。

注意,血清素只是神经递质“单胺”家族的一员,该家族还包括其他主要神经递质,如去甲肾上腺素和多巴胺。研究人员目前认为所有这些神经递质共同作用影响和调节情绪和神经疾病

身体的所有细胞和器官,尤其是大脑,都受到血清素系统的影响。阳光的作用可能是帮助维持身心平衡。这与血清素参与人类体内平衡的观点是一致的并有助于心智的出现。

通过总结发现5-HT和其他系统建立的串扰对于每个系统都是特定的。这意味着药物作用机制的精确确定是极其复杂的,但它也代表了一个令人难以置信的来源,可以从中汲取灵感,为中枢神经系统疾病开发新的治疗策略

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本文转自:谷禾健康



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