在这个充满压力、紧张和焦虑的快节奏世界中，人人都容易患上许多身心疾病。

根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，世界上每 8 人中就有 1 人患有精神障碍，其中焦虑症和抑郁症最为常见。尤其经历疫情，仅2020年，全球重度抑郁症患者增加27.6%（95%不确定区间（UI）：25.1-30.3），焦虑症患者增加25.6%（95%不确定区间：23.2-28.0）.

情绪健康对身体健康有直接影响，反之亦然。这背后的原因离不开肠道和大脑之间的双向交流，这两者之间的对话主要是由肠道微生物群介导的。

也就是说，肠道微生物群在神经精神疾病的发病机制中起着至关重要的作用。

精神障碍，包括抑郁、焦虑、恐惧、双相情感障碍、精神分裂症和其他精神病、痴呆、以及自闭症和创伤后应激障碍等，都有一系列症状，比如：异常的思想、感知、情绪、行为和人际关系等。

哪些因素会引发精神疾病？

大多数精神疾病是由环境、心理和生物因素共同引起的。遗传、脑损伤、微生物感染、药物滥用、营养不良或暴露于环境污染物都可能在精神障碍的发展中发挥重要作用。

环境污染物影响精神疾病易感性

随着世界各地工业流程和技术的进步，现代文明产生的各种环境污染物已大大增加。人们在日常生活中会接触到各种各样的污染物，这些污染物会影响肠道微生物群并操纵肠道和大脑之间的双向交流，从而导致精神或神经系统疾病的易感性。

精神益生菌：有助大脑健康的下一代益生菌

精神益生菌是一种能够影响肠-脑轴的益生菌菌株，对改善微生物群以及缓解中枢神经系统疾病的某些症状具有积极作用。常见的精神益生菌包括：乳酸杆菌、链球菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌等。

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本文讨论了各种环境污染物（重金属、邻苯二甲酸盐、双酚 A 、颗粒物等）如何影响错综复杂的微生物群-肠-脑轴，从而影响神经和整体心理健康，总结了精神益生菌如何通过菌群有效缓解多种中枢神经系统疾病的症状及改善心理健康。

本文涉及的专业术语

CNS—中枢神经系统
ENS—肠神经系统
HPA—下丘脑-垂体-肾上腺
GBA—肠脑轴
MGBA—微生物-肠-脑轴
GABA—一种中枢神经系统抑制性神经递质
VN—迷走神经
BDNF—脑源性神经营养因子

01
肠道如何与大脑的情绪，认知等联系起来？

在了解环境污染物如何引发精神疾病之前，我们先来了解一下：微生物群-肠-脑轴。

微生物群-肠-脑轴是如何运作的？

它负责协调肠神经系统(ENS)和中枢神经系统(CNS)之间的双向交流，将外周消化活动与大脑的情绪、行为和认知中心联系起来。

微生物群-肠-脑轴 (MGB) 的双向交流

Singh S,et al., Microorganisms.2022

这种关联受皮质醇和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)激素、迷走神经(VN)系统和免疫反应等激素的调节。迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，可将肠道信号传递到中枢神经系统并刺激反应。

肠道菌群在肠-脑轴中如何发挥作用？

肠道菌群可以通过多种潜在机制改变大脑功能：

• 通过迷走神经双向影响 CNS 过程；

• 通过免疫系统调节；

• 通过内分泌途径，调节 HPA 轴的活性，包括糖皮质激素的血浆水平；色氨酸代谢；神经递质和神经营养因子的产生、表达和周转。

同时并产生具有神经活性特性的代谢物，例如短链脂肪酸、支链氨基酸、肽聚糖等。

这在我们之前的文章也有详细阐述过：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

微生物群-肠-脑轴如何影响压力、焦虑等？

肠-脑轴的作用已在几个生理过程中得到证实，例如饱腹感、食物摄入以及脂肪和骨代谢、葡萄糖调节和胰岛素分泌。

此外，宿主行为受肠神经系统和中枢神经系统与肠脑轴相关性的影响。这些系统活动的减少与压力或焦虑增加有关。

已经确定肠脑轴活性受降钙素基因相关肽(CGRP)的调节。当增加的病原微生物破坏肠道微生物群时，神经元可以产生CGRP并将其释放到肠道中。感染可诱导CGRP的分泌，进而激活宿主防御和降钙素受体的相应免疫反应。

微生物-肠-脑轴的存在表明，通过饮食、宿主衍生代谢物和不同环境污染物改变肠道微生物的组成和数量，可以影响中枢神经系统和肠神经系统，从而影响精神疾病的发生和发展。

菌群代谢产物——短链脂肪酸有助于调节中枢神经系统

• 短链脂肪酸保持血脑屏障完整性

短链脂肪酸可以通过单羧酸盐转运蛋白穿过血脑屏障(BBB)，通过过度表达紧密连接蛋白并保持血脑屏障的完整性。

• 短链脂肪酸有助于调节神经炎症

短链脂肪酸可以调节神经营养因子 (BDNF) 的水平，促进神经发生，影响神经胶质细胞的形态和功能，有利于血清素形成并改善神经元稳态和功能，所有这些都有助于调节中枢神经系统中的神经炎症。

短链脂肪酸与这些肠-脑网络的结合可以直接或间接地改变认知、情绪和精神障碍的病理生理学。

通过调节途径（包括犬尿氨酸途径）改变神经递质活性，以及大脑中短链脂肪酸的可用性和影响的变化，都可能对脑源性神经营养因子(BDNF)功能产生影响，包括中枢神经系统中的神经元存活和分化。

• 短链脂肪酸改变肠道激素的释放

如肽酪氨酸酪氨酸 (PYY)、胆囊收缩素(CCK)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)从表达游离脂肪酸受体(FF-R)的肠粘膜肠内分泌细胞中的释放。在啮齿动物中，血源性PYY和GLP-1会渗透到大脑中，并对神经递质和行为产生显著影响。

每天接触各种环境污染物会影响肠道微生物群，损害肠脑轴，它们是如何导致抑郁、焦虑等心理健康问题的？下一章节我们展开讨论。

02
环境污染物对肠道菌群和心理健康的影响

我们知道，人体各类疾病（免疫性疾病、胃肠道疾病和神经行为疾病）可能是由于微生物群的变化而产生的，微生物群失调后致病菌增多，产生毒力因子，如脂多糖，从而引发一系列导致“肠漏”的过程。

所谓“肠漏”，即肠黏膜通透性增加，这可能使细菌、细菌毒素和其他小分子物质泄漏到血液中并引起全身炎症。
关于肠漏详见：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

细菌毒素因子和代谢物能够转移到远处的目标区域，例如大脑。激素合成、细菌产生的代谢物、模仿宿主产生的因子和表观遗传突变都是肠道菌群失调影响宿主的潜在机制。

✦ 环境污染物通过干扰菌群影响宿主

暴露于环境污染物会针对宿主和常驻肠道微生物群，其干扰可能会产生系统性影响，包括通过微生物群-肠-脑轴改变中枢神经系统的功能。

重金属、有机溶剂和空气污染物是研究最多的与人类精神疾病和心理功能有关的人造和天然毒物类型。

重金属

研究人员发现那些生活在土壤中重金属和重金属浓度较高的地区的人，患精神疾病的可能性更高。即使较低的水平也会导致肠道失调和对心理健康的负面影响。

重金属类型：

铅 (Pb)、镉 (Cd )、汞( Hg )等。

重金属可能以四种方式进入人体：

• 摄入受污染的食物；

• 从大气中吸入；

• 饮用受污染的水；

• 农业、制药业、制造业、住宅和工业区的皮肤接触

▸ 重金属如何对人类健康的不利影响？

在重金属到达大脑之前，初步的环境暴露预计会与肠道微生物群相互作用。

当重金属到达胃肠道系统时，重金属毒性可能由肠道微生物组通过代谢氧化或还原过程介导。另一方面，重金属会引起氧化应激，改变肠道屏障的通透性，扰乱人体健康的微生物群，导致菌群失调。肠道菌群失调提高了重金属和氧化应激的潜在破坏性影响，这与精神疾病有关。

肠道菌群对重金属的吸收和代谢的直接影响

Duan H, et al., Sci Total Environ. 2020

【 铅 】

铅是一种众所周知的神经毒素，它对单胺信号传导 、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和其他几个大脑系统的影响与情绪障碍有关。

几项动物研究表明，接触铅会导致HPA轴永久功能失调。

▸ 重金属导致线粒体功能障碍，与精神疾病有关

在某些精神疾病的病理生理学中，铅和镉等重金属可能导致线粒体生化级联反应发生故障。研究人员记录了 19 例线粒体疾病，这些疾病还伴有抑郁和焦虑等精神问题，确立了线粒体功能障碍和精神疾病之间的联系。

乳酸菌产生的支链氨基酸可以穿过血脑屏障，并通过增强线粒体生物合成来改变宿主生理，从而提高对活性氧的抗氧化作用。这就提供了重金属暴露、肠道微生物组和心理健康之间的重要联系。

根据肠道微环境因素，如 pH 值、氧化还原电位、氧气可用性、易感/耐药微生物的流行程度以及微生物群的总体多样性和代谢活动，推测肠道中有害金属的暴露会对常驻菌群产生不同的影响。

【 汞 】

汞中毒是第二大常见的重金属毒性。有几起因汞中毒引起的精神疾病的报告。汞的神经精神毒性主要涉及元素汞(Hg2+)，它是通过甲基汞通过血脑屏障去甲基化而形成的。

▸ 汞积累可能引发脑损伤

由于大脑是汞的主要靶点，因此其产前暴露会导致人类和实验动物的大脑萎缩、大脑皮层和基底神经节损伤、细胞死亡、脑层紊乱和神经胶质增生。

由于Me-Hg中毒与年龄有关，因此汞中毒和汞沉积的症状因人在接触时的年龄而有很大差异。

▸ 过多接触汞的胎儿存在思维问题

在子宫内暴露于Me-Hg的儿童，可能在认知思维、记忆力、注意力、语言技能、肌肉控制和视觉空间技能方面存在问题。

急性Me-Hg暴露也改变了大鼠肠道微生物群的结构和功能，包括脱硫弧菌目、消化球菌科和幽门螺杆菌，所有这些都与特定的神经代谢物有关，如谷氨酸和γ-氨基丁酸 (GABA)。

在成熟的中枢神经系统中，谷氨酸和γ-氨基丁酸分别是主要的兴奋性和抑制性神经递质。它们的不平衡可能导致不同的精神和神经问题。

关于谷氨酸与肠道菌群详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

在鱼类中，Me-Hg处理增加了下列菌群：

Xanthomonadaceae，Pirellula，Cloacibacterium，

Comamonadaceae，Deltaproteobacteria FAC87

所有这些都参与了异生物质代谢和金属去除。有机和无机形式的汞通过胃肠道吸收并影响其他系统，包括中枢神经系统，引发心理问题。

【 砷 】

砷，也会导致认知功能障碍和易患情绪障碍，主要是通过破坏血清素和多巴胺代谢。

由于已知有几种肠道微生物有助于这些神经递质的生物合成，因此微生物群中的任何干扰都可能是导致肠脑串扰改变的可能原因。

▸ 砷处理小鼠：拟杆菌↑↑，厚壁菌↓↓，短链脂肪酸↓↓

在几项研究中，小鼠肠道微生物群中砷暴露的时间和剂量依赖性变化被确定为拟杆菌门的增加和厚壁菌门的减少。

研究还发现砷处理促进了与脂多糖产生、多重应激反应、DNA 修复和维生素生物合成有关的细菌基因转录，同时减少了短链脂肪酸生物合成有关的基因转录。

短链脂肪酸减少引起了：

慢性炎症、肠道通透性增加、条件致病菌增殖、金属摄入增加和血脑屏障功能障碍增加。

▸ 砷暴露的人类研究：致病菌↑↑ 共生菌↓↓

一项对尼泊尔人的研究发现，砷暴露通过富集挥发性细菌和致病菌，同时消耗肠道共生菌，从而改变了肠道微生物群组成。

此外，代谢组学分析显示了伴随的影响，几种肠道微生物群相关的代谢物在各种生物基质中被破坏。砷暴露不仅使肠道微生物群在丰度方面变化，还在代谢特征和功能方面也发生了变化 。

下列菌群因接触砷而发生显著变化，并可能与接触砷引起的疾病直接相关：

• Deltaproteobacteria

• Polynucleobacter

• Saccharomyces

• Amanitaceae

• Fusarium

• Candida

胃肠道上皮内的重金属离子相互作用或积累导致氧化应激、微生物群失调、细胞损伤和兼性厌氧菌丰度增加（包括变形杆菌和杆菌在内）。因此，上皮细胞可利用的氧气量增加，消耗产生短链脂肪酸的厌氧细菌，并降低抗炎和抗氧化代谢物的产生，这可能进一步破坏血脑屏障的完整性并减少神经发生，导致大脑功能紊乱。

重金属与肠道微生物的相关研究

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

小结

总体而言，重金属暴露会改变微生物组成，从而导致肠道微生物群的代谢改变，从而影响人体新陈代谢。

为了消除外源金属，需要一个稳定有效的肠道微生物群。预计膳食有毒金属缓解治疗可减轻有益肠道菌群的炎症负担，从而减轻精神疾病的发展。

一旦重金属进入人体，一些食物就会与它们螯合。水果和蔬菜提供了大量的抗氧化剂，能够减少重金属的损害。香菜、野生蓝莓、大蒜、柠檬水、小球藻、螺旋藻、咖喱、绿茶、大西洋海藻、大麦草、西红柿和益生菌是可以帮助逐渐去除体内金属的食物或补充剂。

重金属可能存在于：

– 处理过的木材中的防腐剂（砷和铜）

– 家用消毒剂（汞、铜和银）
– 厨具，如锅、锅、刀、汤匙和叉子（铝、铜和铅)
– 油漆（铅、汞、镉、锑）
– 杀虫剂、除草剂和杀菌剂（砷、锑和镉）
– 灭鼠药（铊）
– 鱼（汞）
– 大米（砷）
– 化妆品、染发剂（汞、铅）
– 纹身（汞）
– 地板蜡/抛光剂、织物柔软剂、汞合金填充物（汞）
– 巧克力、汽油、烟草烟雾（铅、镉）
– 罐头食品（铝、铅）
– 发酵粉、面粉、除臭剂、牙膏、胃抗酸剂、铝箔、泻药（铝）
– 自来水（铝， 镉）
– 含铅管道 （铅）

– 空气污染 （柴油机尾气、燃煤厂、钢铁和金属铸造厂、化肥公司）

邻苯二甲酸盐

邻苯二甲酸盐是存在于大量产品中的增塑剂，特别是润滑剂、地板材料和个人护理用品，如洗发水和肥皂。在产品使用和储存过程中，它们的浸出、迁移和氧化会污染各种水源、空气和土壤。

人类通过以下方式暴露于邻苯二甲酸盐：

• 摄入受污染的食物

• 呼吸道吸入

• 皮肤吸收

对多个物种的研究表明，发育中的生物暴露于邻苯二甲酸盐会影响肠道微生物群，降低其多样性，特别是改变细菌代谢物的数量，这可能对健康产生严重影响。

✦ 邻苯二甲酸引起菌群失调：罗氏菌属和长双歧杆菌减少

新生儿的肠道微生物群受到早期药物治疗中接触邻苯二甲酸二酯 (DEHP) 的影响，这可能会影响他们以后的免疫反应。当婴儿静脉注射DEHP 时，会出现暂时的肠道微生物失调。DEHP暴露改变了细菌群落的组成和多样性，包括罗氏菌和长双歧杆菌的减少。

在小鼠中，DEHP暴露会导致肠道微生物群落结构以及粪便代谢物谱和雌性生殖毒性的改变。DEHP暴露引起的肠道菌群失调改变了微生物代谢物的水平，例如短链脂肪酸、支链氨基酸和单糖，它们是微生物群-肠-脑轴的重要组成部分。

对319 名在1999 年- 2006 年间在市中心分娩的不吸烟女性进行了研究，其中检测到了四种邻苯二甲酸酯代谢物：

• DEHP

• di-isobutyl phthalate-DiBP

• di-n-butyl phthalate-DnBP

• butyl benzyl phthalate-BBzP

其中三种邻苯二甲酸酯（DnBP、DiBP和BBzP）与一系列行为问题有关，包括焦虑、抑郁、躯体不适和退缩行为。

▸ 产前邻苯二甲酸酯暴露对儿童的神经发育产生负面影响

这些负面影响包括精神运动、认知和行为结果。通过干扰神经内分泌系统，这种污染物可能会损害神经元的分化和成熟，增加行为和认知缺陷的风险。

✦ 情绪问题通常与HPA轴有关

它会被邻苯二甲酸盐和双酚A等激素破坏。研究记录了青春期和成年小鼠在围产期暴露与DEHP时的焦虑和抑郁行为。在这些试验中，增加的焦虑相关行为与功能失调的HPA轴相关，表现为ACTH增加、皮质酮水平降低以及下丘脑GR水平升高。

▸ DEHP暴露后，小鼠菌群代谢物对甲酚上调

在年轻小鼠中，DEHP暴露通过增加合成代谢物前体的物种的丰度，来抑制丁酸盐合成并上调对甲酚的产生，对甲酚是一种与神经发育和行为问题相关的细菌代谢物。这证明了DEHP的神经毒性作用与肠道菌群失调之间的联系。

双酚A

双酚A(BPA)是一种内分泌干扰化学品(EDC)，用于生产聚碳酸酯塑料。饮食、空气、水和灰尘都是人类接触双酚A的可能来源。

由于双酚A的广泛使用，它的暴露正成为一个值得关注的问题。根据最近对暴露于双酚A的发育或成年动物调查，双酚可以改变一系列物种的肠道微生物群。

▸ 双酚A暴露减少了双歧杆菌，AKK菌，导致炎症，引发精神障碍

在一项研究中，肠道变化如下：

• 变形菌大量增加（一种失调标记物）；

• Akkermansia显著下降（一种与改善肠道屏障功能和减少炎症有关的肠道微生物）；

• 肠紧密连接蛋白表达水平也急剧下降，导致肠道通透性增加和循环内毒素量增加。

小鼠产前双酚A暴露减少了双歧杆菌，双歧杆菌已知具有抗炎特性，这可能导致全身炎症，从而导致各种健康问题，包括精神障碍。

▸ 产前母亲尿液双酚A浓度高的孩子，具有更高水平的焦虑和认知异常

各种实验和流行病学调查已将产前母亲尿液双酚A浓度的增加与儿童行为，空间学习和记忆结果联系起来。

更多的研究表明，通过过度激活HPA轴并破坏其基础和压力诱导，产前暴露于双酚A的动物具有更高水平的焦虑和认知异常，通过减少海马 GR 介导的反馈介导的HPA轴抑制，可能会增加在以后的生活中出现压力相关问题的风险。

数据表明，产前双酚A暴露和精神障碍持续增强通过重编程诱导的HPA轴激活联系起来。雌激素EDC已被证明以时间、性别和暴露依赖的方式影响大脑，尤其是下丘脑。

▸ 双酚A降低短链脂肪酸的水平，诱发炎症，损害认知

根据16SrRNA 扩增子测序分析，暴露于双酚A会导致β多样性的差异，而短链脂肪酸生产者的相对丰度显著下降。双酚A还降低了粪便短链脂肪酸的水平，同时增加了氧化应激 、全身脂多糖水平和肠道通透性，所有这些都是炎症引起的慢性疾病的早期迹象。

根据最近的一项调查，小鼠中双酚A暴露引起的神经毒性可能部分归因于MGBA的破坏。暴露于双酚A的雄性小鼠的结果表明，增加的神经炎症损害了它们的认知功能。神经递质血清素、其前体色氨酸及其代谢物5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的脑、结肠和血清水平在暴露于双酚A后都会降低。

▸ 双酚A诱导的肠道菌群变化使粘蛋白、丁酸、血清素降低

随着肠道微生物群的改变，发现结肠中的粘蛋白水平和粘液分泌降低，丁酸水平也是如此。双酚A诱导的肠道菌群变化部分地调节了双酚A对心理和代谢健康的负面影响。

双酚A降低了粪便中短链脂肪酸和大脑中血清素水平，以及参与色氨酸代谢的不同类型的微生物，导致神经递质信号发生变化。双酚A改变了肠血屏障(GBB)和血脑屏障（BBB）的完整性，这可能与肠道和大脑的生态失调、认知能力下降和炎症增加有关。

内分泌干扰物与肠道微生物的相关研究

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

空气污染物

空气污染中最常见的化学物质包括一氧化碳、颗粒物、臭氧、二氧化氮和其他构成固体和液体成分（包括道路灰尘、车辆尾气和风吹土壤）。

▸ 空气污染物影响肠道菌群，诱发炎症，损害神经认知

空气污染已被证明会改变肠道微生物群的组成和功能，导致有害代谢物的产生，调节免疫反应，影响代谢途径，引发局部炎症，最后破坏肠血屏障，所有这些可能会进一步破坏血脑屏障并改变大脑功能。

空气污染会产生严重的神经认知后果，从行为改变到神经退行性疾病，这些后果可能会产生可怕的心理健康后果。

研究人员发现了长期和短期暴露于空气污染物（CO、PM10、PM2.5、NO2、SO2和O3)和精神障碍，如注意力缺陷多动障碍、抑郁症、自杀，焦虑和各种行为问题有关。

颗粒物与肠道微生物的相关研究

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

▸ 氧化应激升高和促炎细胞因子的产生

对PM、NO2和SO等空气污染物暴露的几项研究在各种动物模型中报告了氧化应激升高和促炎细胞因子的产生，以及脑组织中抗氧化活性降低导致精神障碍，这意味着空气污染暴露与心理健康问题之间存在关系。

▸ 通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑，引发促炎反应

根据人体尸检发现和动物实验研究，空气污染物，特别是细颗粒和超细颗粒，能够通过血脑屏障或沿嗅觉神经易位到达大脑。通过破坏血管调节过程，这些颗粒还可以在大脑中引发促炎反应。

通过改变肠道菌群的组成并通过活性氧产生和核因子NF-kB激活在体内引起持续的促炎倾向，空气污染物对肠道菌群产生有害影响。污染物通过破坏结肠上皮细胞中的紧密连接蛋白而导致肠道通透性增加。

▸ PM和臭氧：激活HPA轴

PM和臭氧是两种具有不同特性和反应性的常见污染物，已在实验中显示可激活HPA轴并释放糖皮质激素应激激素作为神经内分泌应激反应的一部分。这可能通过与肾上腺素能受体的作用相当的受体来调节肠道菌群的组成。

根据一项结合多组学和多指标技术进行的流行病学研究，PM2.5可能通过改变肠道菌群、色氨酸代谢、炎症因子和关键HPA轴激素来激活肠脑轴，从而导致神经和心理功能障碍。

▸ 空气污染导致的菌群及其代谢物变化

空气污染成分与增加和促炎细胞因子释放到肠道有关，以及拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌的相对数量发生显著变化，导致体内炎症水平升高，这与几种精神疾病的开始和发展有关。

短链脂肪酸的产生在接受治疗的小鼠中也发生了变化，盲肠中的支链脂肪酸（如异丁酸和异戊酸）丰度增加。它还导致丁酸盐耗竭，这与屏障功能的降低和对粘膜炎症的更易感性有关。

由于微生物代谢物从肠道迁移到体循环，空气污染物引起的肠道通透性增加，可能在增加全身炎症水平方面发挥重要作用，这将对中枢神经系统产生影响并促进精神疾病的发展。

03
以微生物群为目标的心理健康干预措施

考虑到微生物群-肠-脑轴在中枢神经系统功能中的重要性，调节微生物群-肠-脑轴的干预措施是改善心理健康的有希望的方法。

肠道微生物群已成为心理健康的重要渠道和前瞻性干预目标。益生菌、益生元、合生元和后生元都可以作为精神益生菌，其中一些是精神障碍的治疗干预措施。

精神益生菌

“精神益生菌”：益生菌、益生元和所有微生物群靶向干预措施，它们可以操纵微生物群-肠-脑信号并对情绪、认知和焦虑等神经功能产生积极影响。

精神益生菌对心理的积极影响

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

➤ 益生菌

许多研究表明，以合适剂量服用益生菌可以减轻健康人群的压力、焦虑和抑郁。乳酸杆菌和双歧杆菌是用于精神心理研究最多的菌株。各种益生菌菌株的混合物也可用于产生协同效应或提高功效。

益生菌会影响血清素、脑源性神经营养因子、多巴胺和中枢神经系统抑制性神经递质的水平。迷走神经和肠神经系统在这方面起着至关重要的作用。益生菌还通过产生包括色氨酸和短链脂肪酸在内的代谢物间接改变中枢神经系统功能。

➤ 益生元

当宿主微生物有选择地利用益生元时，它会给宿主带来健康益处。具有双歧化特性的益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖和短链低聚果糖，都已因其心理生物效应而受到研究。

除了这些多酚，Omega-3脂肪酸和母乳低聚糖，如具有益生元特性的 3'唾液酸乳糖 (3'SL) 或 6'唾液酸乳糖 (6'SL)，在适量服用时显示出对心理健康的益处。

益生元可以通过增加双歧杆菌和减少致病菌来恢复肠道中的益生菌状态，从而潜在地缓解焦虑和抑郁等心理健康问题。

例如，短链脂肪酸对细胞系统的影响是通过免疫系统和内分泌途径以及神经和体液途径介导的。短链脂肪酸激活游离脂肪酸受体并与免疫和肠上皮细胞相互作用，从而影响肠黏膜的安全性和功能。

在环境方面，它还分别通过分泌白细胞介素和控制小胶质细胞的形态和功能来影响全身炎症和神经炎症。它还诱导肠道激素如胰高血糖素样肽1的分泌，这些激素通过迷走神经和全身通路将间接信号传递到大脑。所有这些途径最终都会影响学习、情绪和记忆。

➤ 合生元

合生元正在发展为通过调节肠道微生物群来改变情绪和行为的另一种方式。在多项研究中，合生元已被证明可以减轻特定人群的压力和焦虑样行为。

➤ 后生元

后生元，或故意灭活的全细胞或其成分，通过微生物群的变化、改善肠道屏障功能、调节代谢或免疫反应或神经系统信号传导来提供健康益处。

几项关于人类和动物模型的研究表明，后生元具有抗抑郁和抗焦虑作用。

对精神益生菌在人体的研究

Singh S,et al.Microorganisms.2022

对精神益生菌的动物研究

Singh S,et al.Microorganisms.2022

精神益生菌的可能作用方式

HPA轴的调节、免疫反应和炎症的调节以及神经激素和神经递质的产生是精神益生菌发挥作用的主要机制。

精神益生菌通过恢复肠道中的益生菌状态和减轻精神障碍来影响细菌-肠道-大脑的关系。

✦ 精神益生菌调节神经递质，影响情绪

心理、智力、生理和神经元指数的变化是精神益生菌抗精神病作用的特征。精神益生菌可以调节神经递质和蛋白质，例如儿茶酚胺、乙酰胆碱、血清素和脑源性神经营养因子。它们影响情绪、认知表现、学习和记忆，以及维持大脑中的兴奋-抑制平衡。

当肠道中神经递质浓度升高时，血浆色氨酸水平下降，导致肠道细胞将化学物质释放到大脑中，从而缓解精神疾病。通过G-蛋白偶联受体产生主要作用的短链脂肪酸是精神益生菌对双向肠脑轴的另一个重要的拟议作用途径。短链脂肪酸可能通过加强血脑屏障、改变神经传递、改变神经营养因子水平和帮助记忆巩固来直接影响大脑功能。

精神益生菌的潜在作用模式

Singh S,et al.Microorganisms.2022

✦ 精神益生菌调节激素，改善认知

通过激素途径作用于大脑，影响身体的应激反应系统，即HPA轴，涉及肾上腺和大脑；当这种情况发生时，它会破坏压力荷尔蒙的产生和功能。这很可能是导致认知问题的主要因素。

精神益生菌可以通过调节HPA轴来降低糖皮质激素水平。糖皮质激素会破坏肠道屏障功能，降低上皮完整性，将细菌向外移动并引发炎症免疫反应。

✦ 精神益生菌调节免疫系统

精神益生菌可以通过直接减轻促炎细胞因子或通过增加抗炎细胞因子以迂回的方式减少炎症和恢复血脑屏障完整性来调节免疫系统的功能。管腔外的细菌迁移也可以通过增加促炎细胞成分的水平直接影响炎症。

✦ 调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达，抗抑郁

一些可以产生中枢神经系统抑制性神经递质、去甲肾上腺素和血清素等神经递质的肠道微生物有：

嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌、念珠菌、链球菌、肠球菌。

这些可以通过调节肠脑轴中特定神经化学受体的表达来产生抗焦虑和抗抑郁作用。尽管对人类微生物组的研究仍处于初期阶段，但研究结果表明肠道微生物可能会影响人们的认知健康、行为和情绪。

一些能产生神经递质或神经激素的肠道微生物

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

04
精神益生菌在神经系统疾病中的具体应用

生活方式、饮食、衰老和遗传等一系列因素促成了神经退行性疾病的发生和发展。益生菌对肠脑轴的影响可以通过影响中枢神经系统来实现。

肠道微生物群对神经系统疾病的影响

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

阿尔茨海默病（AD）

阿尔兹海默病是神经系统疾病中痴呆的主要原因。痴呆症通常发生在 60岁以上的人群中。这种疾病没有明确和有效的治疗方法。

研究表明，阿尔茨海默病的主要表现与细胞内Tau 神经原纤维缠结和细胞外淀粉样斑块的产生有关。

更好地了解这种疾病所涉及的生理机制可以帮助确定有效的治疗方法。

肠道微生物与阿尔茨海默症

鉴于肠道微生物群的损害可能与阿尔茨海默症等神经退行性疾病有关，因此调节肠道菌群是治疗阿尔茨海默症的一种可能方法。

炎症和氧化应激会破坏中枢神经系统中的神经细胞，从而导致阿尔茨海默症。

预防胆碱能神经元破坏以及大脑中乙酰胆碱水平的增加是成功治疗阿尔茨海默症所需要的。

已经证明，持续应用D-半乳糖可能会通过增加氧化应激和活性氧物质而导致认知异常和记忆障碍。

一些益生菌，包括植物乳杆菌，能够产生乙酰胆碱，并且可以保护由D-半乳糖消耗引起的记忆缺陷。

几种关于益生菌菌株补充的研究：

• 研究证明，益生菌菌株罗伊氏乳杆菌、 鼠李糖乳杆菌和婴儿双歧杆菌（10^10 CFU/天）在阿尔兹海默症大鼠模型中治疗 10 周有助于减轻炎症和氧化应激。

• 在临床研究中，测定了含嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)、双歧杆菌(B. longum B. bifidum)的益生菌(2 × 109 CFU/day)和联合补充硒对AD患者12周代谢状态和认知功能的影响。结果证实了阿尔兹海默症患者的代谢特征和认知功能得到改善。

• 在使用了含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌的益生菌混合物、双歧杆菌和发酵乳杆菌 (都是 2 × 109 CFU/g)持续12周，证明它们对阿尔兹海默症患者的代谢状态和认知功能有积极影响。

关于阿尔茨海默病与肠道菌群详见：阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

阿尔兹海默症与2型糖尿病

阿尔兹海默症的一个重要危险因素是2型糖尿病。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在肠道和中枢神经系统（尤其是脑干）中产生，并与神经保护以及认知功能和葡萄糖代谢有关。

GLP-1受体在不同组织（肾、肺、心脏、中枢神经系统等）中表达，可以上调参与脑细胞修复和分化的各种基因的表达。GLP-1还可以促进高血糖状态下的胰岛素分泌。

以前的研究表明，GLP-1在中枢神经系统中作为神经保护因子，可诱导神经细胞增殖/凋亡，改善学习和记忆，降低Aβ斑块沉积，保留多巴胺能神经元，刺激神经再生。

▸ GLP-1工程益生菌减少记忆障碍

研究人员研究了GLP-1工程益生菌(Lactococcus lactis MG1363)口服给药后对AD小鼠模型的影响。脂多糖和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)分别诱导记忆障碍和运动功能障碍。

结果表明，工程菌株能够通过两种信号通路减少记忆障碍和运动功能障碍。此外，工程益生菌降低了病原体的丰度，并增加了Akkermansia muciniphila的丰度。

还观察到炎症反应下调、阻断NF-κB信号和 MAPKs/PI3K/AKT。已确定GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）作为神经保护因子对2型糖尿病治疗的有效性。

探讨GLP-1/GIP/胰高血糖素三位一体治疗（30天）对AD小鼠认知行为的影响。结果表明，该治疗通过减少认知障碍和病理变化对阿尔茨海默病产生有益影响。

小结

总的来说，这些信息阐明了在阿尔兹海默症中用益生菌操纵肠道微生物群可以改善葡萄糖代谢受损、延缓阿尔兹海默症进展并减少神经炎症，从而有利于胰高血糖素样肽1的作用。

帕金森病 (PD)

帕金森病是第二种常见且主要的神经退行性疾病。该疾病与突触核蛋白积累和多巴胺能神经元的进行性丧失有关，并以运动和非运动症状为特征。肠道功能异常的非运动症状主要是体重减轻、胃轻瘫、便秘和排便功能障碍。

目前，在治疗帕金森病时，服用精神生物药物备受关注。报告说，食用益生菌混合物对释放多巴胺的神经元提供有效保护，并随后减少小鼠的运动功能障碍恶化。

✦ 补充益生菌能改善帕金森病的相关症状

研究确定了益生菌副干酪乳杆菌对帕金森病大鼠运动障碍的影响，并且与对照组相比，有益生菌的大鼠运动障碍更少。

在一项临床研究中，评估了含有的L.casei Shirota发酵乳对帕金森病患者5周的效果，并报告了腹胀减少、便秘减少和腹痛减少。

每天一次服用含有多种益生菌菌株和益生元的发酵乳，持续4周，并报告改善了帕金森病患者的便秘。

每片使用60毫克两种益生菌：嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌，每天两次，持续3个月，40名帕金森病患者腹痛和腹胀缓解。

报告称，在接受8×10^9 CFU/天益生菌12周的帕金森病患者中，过敏反应降低，丙二醛水平降低，谷胱甘肽水平升高。

关于帕金森与肠道菌群详见：肠道微生物与帕金森以及相关影响因素 

多发性硬化症 (MS)

多发性硬化症是一种涉及中枢神经系统的自身免疫性疾病，其中髓鞘覆盖的轴突被破坏。

遗传和环境因素以及病毒感染被认为是多发性硬化症发展的主要风险因素。然而，这种疾病的确切原因尚不清楚。

✦益生菌可以改善多发性硬化症

越来越多的证据表明，益生菌可以通过改变肠道微生物组、抑制炎症通路和调节免疫系统来改善多发性硬化症患者的免疫系统。

评估了含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌的益生菌菌株的效果对接受益生菌混合物12周的多发性硬化症患者的心理健康、残疾和代谢状况的影响。

证明益生菌菌株增加了多发性硬化症小中抗炎细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10的表达，并减少了促炎 IFN-γ和IL-1β的分泌。

自闭症谱系障碍 (ASD)

自闭症谱系障碍是社会交流、感觉运动行为和有限兴趣方面的一系列缺陷。

自闭症谱系障碍的表现始于儿童早期。自闭症患者表现出胃肠道症状。自闭症儿童的胃肠道功能障碍通常与攻击性行为、易怒和睡眠障碍有关。

✦益生菌对自闭症的有益影响

报告了益生菌对自闭症患者行为和胃肠道表现的有益影响。使用含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌菌株治疗孤独症儿童3个月后，双歧杆菌和乳酸杆菌的数量增加，体重减轻，胃肠道症状改善。

此外，接受益生菌菌株1个月的自闭症儿童的自闭症核心症状有所改善，腹部症状有所减轻。

扩展阅读：自闭症，抑郁症等与维生素缺乏有关

抑郁症和焦虑症

抑郁症和焦虑症是常见的疾病之一。这两种疾病大多同时发生。抗抑郁药、抗焦虑药和催眠药通常用于治疗。临床上，抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺失调之间存在关联。

研究表明，健康个体和重度抑郁症患者的肠道微生物群是不同的。重度抑郁患者双歧杆菌和乳杆菌减少，同时梭菌、链球菌、克雷伯菌、颤杆菌和Allistipes增加。

胃肠道细菌通过迷走神经通路激活压力回路。长期暴露于压力源会导致去甲肾上腺素的长期分泌，这会改变肠道微生物群并使肠道对细菌和毒素更具渗透性，然后是HPA轴的压力反应。

✦益生菌能降低压力改善焦虑

研究了益生菌菌株B. breve CCFM1025对粪便微生物组成和脑神经系统改变以及皮质酮、细胞因子和短链脂肪酸的血清水平的影响。总体而言，抑郁和焦虑样行为减少了。

研究指出，益生菌菌株B. longum 1714 能够降低压力水平并改善健康志愿者的记忆力。

评估了鼠李糖乳杆菌HN001对423名孕妇产后焦虑和抑郁表现的影响，并指出益生菌治疗组的抑郁状况显著降低。

益生菌菌株L. plantarum 299v可降低犬尿氨酸水平并增强重度抑郁症患者的认知功能。然而，其他调查并未报告接受益生菌的患者与对照组在焦虑和幸福感评分方面有任何显著差异。

有学者指出益生菌菌株长双歧杆菌NCC3001可以提高肠易激综合征患者的生活质量，并可以减少这些病例的抑郁症。

关于抑郁症与肠道菌群详见：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

失眠和精神分裂症

失眠

充足的睡眠是影响生活质量的关键因素。肠道菌群通过微生物-肠-脑轴影响宿主的精神状态和睡眠状态。

宿主的昼夜节律和睡眠质量取决于微生物组谱和代谢特性。益生菌被认为可以改善睡眠健康。GABA 是一种抑制性神经递质，能够通过减少焦虑来促进放松。

L.brevis DL1-11 是一种具有高GABA生产能力的益生菌菌株，其改善小鼠睡眠的潜力已得到证实。

关于睡眠与肠道菌群详见：肠道菌群与睡眠：双向调节

精神分裂症

精神分裂症是一种慢性衰弱性疾病。研究表明，肠道微生物群的破坏会增加全身炎症。因此，神经炎症会导致精神分裂症。

精神分裂症患者通常患有营养状况受损、压力反应高、炎症状态增加和乳糖不耐症。具有抗炎和免疫调节特性的益生菌可能有助于减轻精神分裂症患者。

✦ 益生菌减轻精神分裂症症状

报道了丁酸梭菌、粪链球菌和肠系膜芽孢杆菌的益生菌混合物可以减轻精神分裂症的症状。研究表明，益生菌菌株B. lactis Bb12 亚种的组合B. lactis Bb12 GG和鼠李糖乳杆菌菌株可以减少精神分裂症患者的肠道障碍。

研究了鼠李糖乳杆菌菌株GG和动物双歧杆菌乳亚种在慢性精神分裂症的可能免疫调节作用。报告称，血管性血友病因子浓度显著降低，同时脑源性神经营养因子、巨噬细胞炎性蛋白-1β、单核细胞趋化蛋白-1和RANTES（受激活、正常T细胞表达和分泌的调节）水平升高。因此，精神分裂症患者服用益生菌补充剂可能会改善胃肠道渗漏。

B. lactis Bb12有助于使男性患者的白色念珠菌抗体水平和白色念珠菌相关肠道不适正常化。

糖尿病神经病变(DN)

糖尿病性神经病变是一种与轴突萎缩、脱髓鞘疾病、再生能力下降、神经元炎症和周围神经病变有关的营养性神经退行性疾病。

糖尿病神经病变可通过神经元肠脑轴、门静脉（调节中枢神经系统中的能量代谢）和外周神经元传导丧失改变血糖调节以及肠道葡萄糖吸收不良。

2型糖尿病的特征是葡萄糖代谢失调，导致空腹和餐后高血糖。胰岛素和胰高血糖素分泌和功能受损是这种疾病的主要原因。

▸ 胰高血糖素样肽1（GLP-1）

GLP-1是肠细胞响应葡萄糖而分泌的一种肠促胰岛素激素，用于2型糖尿病治疗。它通过特定受体激活肠道神经元并调节肠道转运，增加胰岛β细胞的增殖，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌。

因此，它会降低2型糖尿病患者的血糖和食物摄入量。当 GLP-1被激活时，它会向迷走神经传递一个神经信息，该信息通过肠脑轴参与血糖调节。GLP-1 还具有神经保护和神经源性潜力，研究表明它在来自背根神经节的神经元的原代培养物中诱导轴突。因此，它可以有效地治疗糖尿病神经病变。

✦ 益生菌增强胰岛素分泌，改善肠神经系统

研究发现益生菌通过上调G蛋白偶联受体 、胰高血糖素原和转化酶原活性，通过葡萄糖触发的GLP-1 分泌来增强胰岛素分泌。

已经确定，当无菌小鼠被健康的肠道微生物群稳态定植时，肠神经系统和迷走神经的神经元活动得到恢复，但糖尿病小鼠的肠道微生物群却没有。

研究发现用罗伊氏乳杆菌喂养大鼠9天可以通过靶向肠道感觉神经中的钙依赖性钾通道来改善肠神经系统。

一些乳酸杆菌菌株（L. farciminis, plantarum, fermentum）可以产生一氧化氮作为神经递质，它能够影响神经元对GLP-1和葡萄糖代谢的反应。

✦ 益生菌降低胰岛素抵抗，增加抗氧化能力

研究了GLP-1在2型糖尿病大鼠体内，白藜芦醇和益生菌作用。给大鼠喂食各种益生菌，包括植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌，剂量为 50 × 10^9 4周。发现与糖尿病组相比，这些益生菌和白藜芦醇可以降低葡萄糖和胰岛素抵抗（p  < 0.001），并增加GLP-1以及总抗氧化能力（p  < 0.001）。

发现两种菌株，L. kefiranofaciens M 和 L. kefiri K可以通过诱导GLP-1分泌，抑制细胞因子产生（促炎和炎症因子），增加IL-10的产生，改变肠道菌群向LAB和双歧杆菌的方向发展，减少产气荚膜梭菌和大肠菌群，从而降低小鼠模型中T1D的进展。

这些结果揭示了益生菌在增加GLP-1水平中的作用，这可以随后缓解高血糖症，并可能被认为是糖尿病治疗的潜在候选者。

关于2型糖尿病和肠道菌群详见：2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

神经性厌食症（AN）

神经性厌食症是另一种重要的精神障碍，与严重的体重减轻、精神合并症、对肥胖的恐惧和饮食限制有关。

根据对肠脑相互作用的深入了解以及益生菌对该轴的积极作用，可以为神经性厌食症治疗提供几种新的治疗策略。

✦ 益生菌改善神经性厌食症中的胃肠道不适

分析了益生菌对神经性厌食症患者的疗效，并通过分析血清和粪便样本测量了体重指数、心理/神经心理参数。他们报告了神经性厌食症中肠道微生物群落的正调节，以改善体重增加、胃肠道不适和炎症减少。

通过低聚果糖1.67g/天和益生菌（Saccharomyces boulardii 5×10^8 CFU）干预评估益生菌对神经性厌食症的影响。饮食限制后，与健康状态相比，总微生物群和代谢物减少，但补充低聚果糖和布拉式酵母通过改变以下菌群来恢复微生物群落。

• Bifidobacterium

• Bacteroides spp

• Roseburia

• Clostridium

• Clostridium histolyticum

• Phascolarctobacterium faecium

研究显示了两种饮食（酸奶或牛奶）的积极作用，包括保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，它们能够诱导IFN-γ产生对抗儿童腹泻和神经性厌食症患者的感染。

值得注意的是，抗生素和25%的药物可能会影响微生物群，患者需要基于益生菌治疗来实现主要目标，如能量收集、体重增加、降低肠道通透性、炎症过程以及肠道微生物组群的改变等。

益生菌的作用主要是增强肠道健康。食用含有益生菌的健康食品在预防中枢神经系统疾病和通过调节肠道微生物群控制相关症状方面具有重要作用。这种效应通过微生物群-肠-脑轴发生，可以整合到临床试验中。

富含精神益生菌的食品

酸奶、开菲尔、豆豉和泡菜等发酵食品富含益生菌。一些益生菌产生活性神经元化合物或充当载体。一些双歧杆菌和乳酸杆菌菌株分泌γ-氨基丁酸 (GABA)。此外，对健康人的粪便样本进行分析，发现拟杆菌属、副拟杆菌属和埃希氏菌属物种能够调节产生GABA的途径。

GABA的功能障碍与抑郁和焦虑有关。GABA 是乳酸菌 (LAB) 的分泌代谢产物之一。它是哺乳动物中枢神经系统中抑制性传播的主要介质。食品工业通过生产含有能够产生 GABA 的益生菌物种的功能性食品，在减少抑郁和焦虑方面发挥着关键作用。

开菲尔颗粒含有Acetobacter aceti, L. fructivorans, Acetobacter sp., Enterococcus faecium, Leuconostoc spp., L. delbrueckii delbrueckii, L. fermentum, L. kefiranofaciens, Candida famata, Candida krusei.

益生菌菌株L. helveticus从发酵乳中分离得到，可以改善老年人和中年人的认知功能。

用短乳杆菌L. brevis BJ20浓缩发酵海带, 以确定其对老年人体质和短时工作记忆的影响。研究人员说，食用这种发酵食品可以为老年人的痴呆症提供保护机制。

由于包括牛奶、乳制品和豆制品在内的发酵产品的广泛使用，其他研究表明，含有干酪乳杆菌的发酵乳可以改善学生的情绪、增加粪便中的血清素并降低压力水平，瑞士乳杆菌影响认知功能。

含有发酵乳杆菌、干酪乳杆菌混合物的发酵牛奶降低了小鼠的亚硝化应激参数。含有B. lactis BB12和L. acidophilus LA5益生菌的酸奶可显著增强整体健康并减轻焦虑、抑郁和压力。

使用含有短乳杆菌L. brevis FPA 3709的发酵黑豆浆能够产生 GABA 在小鼠中显示出抗抑郁活性。

结 语

个体微生物组会受到宿主条件和环境的影响。肠道微生物群的紊乱会对宿主的生理反应和整体健康产生巨大影响。

大量证据表明，环境污染物与微生物群相互作用，而微生物群在肠脑轴中发挥着关键作用。长时间处于污染环境下，肠道生态失调，对宿主造成系统性和长期的影响。

精神益生菌在控制中枢神经系统疾病症状方面具有有效的特征，或将辅助治疗各类疾病。然而神经精神类疾病病情复杂，原因不一，有些益生菌也并不一定对所有患者有效，通过肠道菌群检测，可以了解个体肠道菌群，从而有针对性地采取相关干预措施。

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本文转自：谷禾健康